Geliştirilebilen Enzimlerle Hazırlanmış Çeşitli İlaç Yapı Taşları
Fotoğraf : Aktif alanda bulunan substratların bilgisayar modellemesi, enzimin reaktivitesini özelleştirmek için art arda mutasyon döngülerine kılavuzluk etmek için kullanılmıştır.
Tasarlanmış enzimlerden oluşan bir panel, yüksek değerli farmasötik yapı taşları oluşturmak için bir dizi aromatik amini seçici olarak oksitleyebilir. Ekip, enzim gelişim sürecini yönlendirmek için moleküler dinamik çalışmalarını kullandı ve bu stratejiyi özlü bir ilaç sentezine entegre etti.
Halkalı aminler birçok ilaç bileşiği için değerlidir ve küçük moleküllü ilaçların yaklaşık %60’ınde ortaya çıkar. Sonuç olarak, işlevsel aminlere büyük bir talep vardır, ancak C-H bağlarının inertliği bu parçaların hazırlanmasını özellikle zorlaştırır. Oxford Üniversitesinde sentetik organik kimyager olan Jeremy Robertson, “Bu moleküllerde başka hiçbir işlevsel grup olmadan, kimyanın tamamı azot atomunda veya bitişik C-H bağlarında gerçekleşir.” diyor. ‘Diğer konumlara kimyasal reaktiflerle normalde erişemiyoruz.’
Sentetik araç kitindeki bu boşluğu doldurmak için yine Oxford’dan Robertson ve biyoinorganik kimyager Luet Wong, halkalı aminleri herhangi bir pozisyonda seçici olarak işlevselleştirebilen, geliştirilmiş sitokrom P450 enzimlerinden oluşan bir kitaplık geliştirdiler. Demir içeren enzimlerin bu süper ailesi, hidroksil gruplarını moleküler oksijen ile C-H bağlarına yerleştirebilir ve reaktif demir merkezini çevrelemek ve substratı reaksiyon için konumlandırmak için karmaşık bir katlanmış protein kullanır. Dikkatli biyomühendislik, bu aktif bölgenin şeklini değiştirebilir, substratı farklı bir konuma zorlayabilir ve farklı ürünlerin oluşumuna yol açabilir.
Fotoğraf – 1 : Tasarlanan enzimler, ilaç endüstrisi tarafından kullanılan bir aromatik aminler kitaplığı oluşturmuştur
Ekip, mutasyona uğramış P450 enzimlerinden oluşan bir panele karşı çeşitli halkalı aminleri taradı ve moleküler dinamiği kullanarak substratın aktif bölge içindeki bağlanmasını modelledi. Wong, “Alt tabakayı belirli bir yönde tutmanın hangi etkileşimleri içerdiğini anlamak istedik” diye açıklıyor. “Daha sonra istenmeyen ürünlere yol açabilecek diğer yönelimleri gözden düşürmeye çalıştık.” Bu hesaplamaların rehberliğinde grup, verimsiz reaksiyonları bloke eden ve bireysel enzimlerin performansını sistematik olarak uyarlamalarına izin veren mutasyonları tanıttı. Wong, “Birkaç tekrardan sonra, gerçekten çarpıcı değişiklikler elde edebiliyor ve istenen tek bir bileşiği hedefleyebiliyoruz” dedi. 48 enzimden oluşan son panel, dört farklı halkalı amindeki tüm zorlu C-H bağlarını başarıyla okside ederek yüksek değerli farmasötik yapı taşlarından oluşan bir kitaplık oluşturdu.
Almanya’daki Max Planck Coal Research Enstitüsü’nden biyokataliz araştırmacısı Manfred Reetz, “Bu, P450 enzimin organik ve farmasötik kimyada sürdürülebilir katalizörler olarak doğrudan evriminde önemli bir adımdır.” diyor. ‘Mükemmel sonuçlarla etkinleştirilmemiş karbon konumlarında seçici hidroksilasyonlara ulaştılar.’
Robertson ve Wong, bu enzim panelini kullanarak bu stratejiyi gerçek bir ilaç sentezine uyguladı ve dolaşım ilacı anizodamini altı adımlı kolaylaştırılmış bir süreçte hazırladı. Reetz, “Organik ve enzimatik grupların aktifliğini gösteren harika bir örnek,” dedi. ‘Kimyasal topluluktaki enzimlerin popülerleşmesine katkıda bulunuyor.’
Ekip şimdi diğer küçük molekül alt tabakalarını inceliyor ve mevcut parça kütüphanesinin fonksiyonel grup çeşitliliğini geliştiriyor. Ancak Robertson ve Wong, sentez için genel bir araç olarak P450 enzimi geliştirmeye hevesli. Robertson, “Nihayetinde bu kimyayı gerçekten sentetik stratejiye yerleştirebileceğimiz noktaya gitmek istiyoruz.” dedi. ‘Geriye dönük bağlantı yaparken insanların bu tepkileri otomatik olarak dikkate almasını umuyoruz.’
Kaynak : chemistryworld.com
