Biyologların Yeni Peptiti Birçok Kanser Türüne Karşı Savaşabilir

Fotoğraf: Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT) biyologları; lenfoma, lösemi ve göğüs kanseri gibi birçok kanser türünü hayatta tutan anahtar bir proteini tahrip edebilecek yeni bir peptit tasarladılar.

Bu yeni peptit, DNA hasarı sonucu başlayan hücresel ölüm sırasında kanser hücrelerinin hayatta kalmasına yardımcı olan Mcl-1 adı verilen bir proteini hedef alıyor. Bu peptit, Mcl-1’i engelleyerek kanser hücrelerinin programlı hücre ölümüne uğramalarını sağlayabilir.

MIT biyoloji profesörü ve araştırmanın yazarlarından biri olan Amy Keating, “Bazı kanser hücreleri, hücrenin ölmesini önleyen ve son savunma hattı olan Mcl-1’e çok bağlıdır. Bu çok önemli bir hedef” diyor.

Peptitler veya küçük protein parçaları genellikle ilaç olarak kullanılamayacak kadar kararsızdır. Ancak bu çalışmada araştırmacılar, bu moleküllerin stabilize edilebilmesi için bir yol geliştirdiler ve moleküllerin hedef hücrelere girmelerine yardımcı oldular.

The National Academy of Sciences dergisinin 15 Ocak haftası sayısında yer alan çalışmanın bir diğer yazarı da Harvard Tıp Fakültesi pediatri profesörü ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü doktoru olan Loren Walensky’dir. Harvard Tıp Fakültesi yardımcı tıp doçenti Anthony Letai’nin laboratuvarındaki ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü’ndeki araştırmacılar da çalışmada yer almışlardır. Makalenin baş yazarı ise MIT doktora sonrası araştırmacısı Raheleh Rezaei Araghi’dir.

Umut Veren Hedef

Mcl-1; programlı hücre ölümünün, diğer adıyla apoptozun kontrolünde rol oynayan ve beş proteinden oluşan bir gruba aittir. Bu proteinlerin her birinin farklı kanser tiplerinde aşırı aktif olduğu keşfedilmiştir. Bu proteinler, “apoptotik blokaj” olarak adlandırılan bir gruptadırlar ve DNA hasarı sonucu hücre ölümünü kesinleşmiş olan hücrelerin bile apoptoziye uğramalarına engel olurlar. Bu durum; kanser hücrelerinin hayatta kalmasına, kontrol edilmeden çoğalmasına ve hücrelerin, DNA’ya zarar veren kemoterapi ilaçlarına dirençli hale gelmesine neden olur

Keating, “Kanser hücreleri hayatta kalmak için pek çok stratejiye sahiptirler ve Mcl-1, akut miyeloid lösemi ve lenfomalar ile göğüs kanseri gibi bazı katı doku kanserlerinde önemli bir faktördür. Birçok kanser türünde, Mcl-1 moleküler uyarıya verilen hücresel tepkideki bir artış olarak tanımlanmıştır ve kemoterapilere karşı bir direnç faktörü olduğu görülmüştür “diyor.

Birçok ilaç şirketi Mcl-1’i hedef alan ilaçlar geliştirmeye çalıştı ancak bu zordu. Çünkü Mcl-1 ve hedef proteini arasındaki etkileşim, genellikle ilaç olarak kullanılan küçük moleküller ile engellenmesi zor olan 20 ila 25 amino asitten oluşan uzun bir bölümde meydana geliyordu.

Diğer yandan; peptit ilaçları, Mc1-1’in hücredeki kendi doğal bağlanma partnerleriyle etkileşimini önleyerek, kendisi ile sıkıca bağlanacak şekilde tasarlanabilirdi. Keating’in laboratuvarı, Mcl-1’in etkileşim sağlayan bu bölümüne bağlanabilen aynı zamanda protein grubunun diğer üyelerine bağlanmayan peptitleri tasarlayabilmek için uzun yıllar harcadı.

Bazı gelecek vadeden peptitler keşfettiler fakat bu sefer de peptitlerin hücrelere girme zorluğu gibi başka bir engelle karşılaştılar.

Keating, “Seçici olarak bağlanan peptitlerin geliştirilmesi için yollar araştırıyorduk ve bunda çok başarılıydık; ancak, bizim ilk ürettiğimiz kısa, 23 tane bağ yapabilen atoma sahip peptitlerimizin tedavi edici olamayacakları problemiyle karşılaştık, çünkü hücrelere giremediler” dedi.

Bu sorunun üstesinden gelebilmek için daha önce bu küçük peptitlerin “zımbalanmasının” onları daha kararlı hale getirebildiklerini ve hücrelere girmesine yardımcı olabileceğini gösteren bir çalışma gerçekleştiren Walensky’nin laboratuvarı ile birlikte çalıştı. Peptitler arasında çapraz bağlar oluşturan hidrokarbonlardan meydana gelen bu zımbalar, zayıf bağlı proteinleri daha kararlı bir helezonik yapıya sahip hale getirebilirler.

Keating ve çalışma arkadaşları, zımba tellerini farklı şekillerde konumlandırarak yaklaşık 40 çeşit Mcl-1 engelleyici peptit oluşturdular. Bunların hepsini test ederek; peptitte, oluşturulan zımbanın sadece molekülün kararlılığını geliştirmekle kalmayıp hücrelere girmesine yardımcı, aynı zamanda Mcl-1’e daha sıkı bağlanmasını sağlayan bir konum tespit edildi.

Keating, “Zımbalamanın asıl amacı peptitin hücre içine alınmasıydı; ancak zımba, bağı kuvvetlendiriyor ve seçiciliği de arttırabiliyor. Biz bunu beklemiyorduk” dedi.

Kanser Hücrelerinin Öldürülmesi

Araştırmacılar hayatta kalmaları Mcl-1’e bağlı olan kanser hücrelerini listenin başındaki ilk iki Mcl-1 inhibitörüyle test ettiler. İnhibitörlerin, bu kanser hücrelerini ek ilaçlar olmadan kendi başlarına öldürebildiklerini gördüler. Ayrıca, Mcl-1 inhibitörlerinin çok seçici olduklarını ve protein grubunun diğer üyelerine bağlı hücreleri öldürmediklerini keşfettiler.

Keating, ilaçların belirli kanser türleriyle mücadelede ne kadar etkili olabileceğinin, ilaçların diğer ilaçlarla birlikte kombinasyon halinde mi yoksa kendi başlarına mı en etkili olduğunun, tedavideki birinci basamak ilaçlar olarak mı kullanılmaları gerektiğinin ve kanserlerin ne zaman diğer ilaçlara karşı dirençli hale geldiğinin belirlenmesi için daha fazla test gerektiğini söylüyor.

“Hedefimiz, bu zımbalanmış peptitlerin hücrelere girerek, hedefleri üzerinde etki edebileceğinin insanlar tarafından kabul göreceği bir kanıt sunmaktı. Şimdiki soru şu: Oluşturduğumuz peptit ile ilerideki bir validasyonu destekleyecek herhangi bir hayvan araştırması yapılabilir mi?” diyor.

Tufts Üniversitesi Kimya profesörü Joshua Kritzer, bu zımbalanmış peptit yaklaşımı çalışmasının takibe değer olduğunu ve belirli protein etkileşimlerini engelleyen yeni ilaçların ortaya çıkmasına öncülük edebileceğini gösteren kanıtlar sunduğunu belirtti.

Araştırmada yer almayan Kritzer, “Proteinlerin temel etkileşimlerini inceleyen çok sayıda biyolog ve biyokimyacı var. Bu etkileşimleri daha anlaşılır kılabilecek ispatlarla, proteinleri inhibe eden ilaçları geliştirebileceğiz. Bu çalışma şimdi, proteinin inhibitör ile etkileşimini biyokimyasal ve biyofiziksel olarak anlaşılır kılıyor” diyor.

Keating’in laboratuvarı, grubun diğer üyelerinden daha az çalışılmış ancak aynı zamanda apoptozu bloke eden Bfl-1 adı verilen adlı bir peptit de dahil olmak üzere Mcl-1’in diğer akrabalarını engelleyebilecek peptitleri de tasarlıyor.

Daha fazla bilgi için: Raheleh Rezaei Araghi ve ark. “Iterative optimization yields Mcl-1–targeting stapled peptides with selective cytotoxicity to Mcl-1–dependent cancer cells”, PNAS

Kaynak : phys.org