UC Davis’ten Araştırmacılar, Kaposi Sarkomu ile İlişkili Herpes Virüsünü Uykuda Tutan Bir Protein Keşfettiler
UC Davis araştırmacılarından oluşan bir ekibe göre, kanser hücrelerinin çekirdeğinde bulunan bir protein, Kaposi’nin sarkomla ilişkili herpes virüsünü (KSHV) etkisiz ve bağışıklık sistemi tarafından fark edilmeden tutmada kilit bir faktör olarak keşfedildi. Epstein-Barr virüs ailesine ait olan virüs, AIDS ile ilişkili Castleman hastalığı ve Kaposi sarkomu ve primer efüzyon lenfoması dahil olmak üzere çeşitli malignitelerle ilişkilendirilmiştir.
Dünya genelinde virüs bulaşan insan sayısı farklılık gösteriyor. Amerika Birleşik Devletleri’nde, diğer Afrika ülkelerindeki %50’ye kıyasla, nüfusun %10’undan azı KSHV ile enfektedir. Kaposi sarkomu, KSHV ile enfekte olan herkesi etkilemez. HIV enfeksiyonu, organ nakli, yaş veya diğer nedenlerden dolayı bağışıklık sistemi azalmış olanlar.
Batı ülkelerinde, HIV’i yönetmek için antiretrovirallerin tanıtılması, AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomunun prevalansını büyük ölçüde azalttı; bununla birlikte, hastalık Sahra Altı Afrika’da kötü bir prognoza sahip olmaya devam ediyor.
Kaposi Sarkomu İle İlişkili Herpes Virüsünün Aktif Hale Gelmesini Engelleyen Nedir?
Virüs, bir insan hücresine bulaştığında çekirdekte gizli bir enfeksiyon oluşturur. Virüs bu noktada hücrenin kromozomlarının bölümlerine kilitleniyor, ancak viral yavrular yaratmıyor.
Cell Reports’ta yayımlanan bir çalışmada, virüsün konak hücrede üremek için uyku durumundan çıktığı zaman ortaya çıkan KSHV’nin gizli litik anahtarı araştırıldı. Litik döngü, hücrenin parçalanması ve daha sonra yakındaki hücrelere bulaşan virüslerin salınması ile sona erer.
Çalışmanın kıdemli yazarı Yoshihiro Izumiya, virüsun vücudun bağışıklık sistemi tarafından algılanmamak için mümkün olduğunca uzun süre sessiz kalmayı sevdiğini belirtti.
Izumiya, UC Davis Kapsamlı Kanser Merkezi’nde Dermatoloji Bölümü’nde profesör ve Viral ve Patojenlerle İlişkili Maligniteler Programı’nın direktörüdür.
Araştırmacılar, bu gizli-litik geçişe neyin neden olduğunu ve bunun içinde konakçı hücre ortamının ne gibi etkileri olduğunu anlamak istediler.
Izumiya, “Virüsün konak hücreye nereye yapıştığını, nasıl gizli kaldığını ve aktivasyonunu neyin tetiklediğini bulmak, çözülmesi gereken çok etkileyici ve çok önemli zorluklardı” dedi.
Uyuşukluk İçin Virüsün Tercih Ettiği Ortamı Belirleme
Çalışma, viral genomun konak genomu üzerindeki yerini saptadı.
Zumiya ve ekibi, KSHV ile doğal olarak enfekte olmuş üç kanser hücre hattındaki kromozomal etkileşimlerin profilini çıkarmak ve araştırmak için Capture Hi-C ve DNA FISH teknolojilerini kullandı. Konak kromozomlarının içinde, virüsün tercih ettiği yerleştirme konumlarını keşfettiler. Her üç kanser hücre hattında da karşılaştırılabilir olan bağlanma kalıpları, virüsü çekebilen ve aktif olmayan durumda tutabilen bir nükleer ekosistem ortaya çıkardı.
Araştırmacılara göre CHD4 (kromodomain helikaz DNA bağlayıcı protein 4) virüsün genetik elementlerine bağlanıyor. Konakçı hücrenin kromozomlarında bulunan bir protein olan CHD4, viral replikasyon geninin aktivitesini inhibe eder. CHD4, bulgulara göre KSHV gecikme litik anahtarının ana düzenleyicisidir.
Çalışmanın ilk yazarı ve Izumiya Laboratuvarı’nda doktora sonrası araştırmacı olan Ashish Kumar, “Virüs genomunun konak kromozomuna bağlandığı bölge rastgele değil” dedi.” Virüs, gelişmiş CHD4 proteini olmadan çoğalmaya başlar ve hücre yıkıcı bir duruma girer. CHD4’ün, virüsün onu diğer birçok konakçı proteinin üzerinde seçmesi için konakçı hücrelerde benzersiz ve önemli bir rolü olmalıdır.”
Konağa stratejik viral protein bağlanması evrimle şekillenir.
Viroloji veya virüslerin incelenmesi, hücre homeostazı için gerekli biyolojik proteinlerin tanımlanmasına yardımcı olabilir. Virüsün genomu, az sayıda oldukça etkili proteini kodlamak veya bir araya getirmek için milyonlarca yıl içinde gelişti. Bu proteinler, viral kromatini inaktif tutmak ve konak hücrenin tümör baskılama işlevini etkilemek için konak hücre proteinleriyle anahtar bağlantılar oluşturur.
“Genel olarak gen düzenlemesinde CHD4’ün rolü hakkında daha fazla bilgi edinmek için bir başlangıç noktası olarak virolojiyi kullandık. KSHV, virüs-konak birlikte evrimi sırasında viral replikasyondan sorumlu genin inaktif kalmasına yardımcı olabilecek konak proteinlerini kaçırmayı akıllıca öğrendi.”
Araştırmacılar tarafından CHD4 fonksiyonunu etkileyen viral bir protein bulundu. Viral protein dizisinin, CHD4 fonksiyonunu düzenleyen inhibitörleri geliştirmek için bir başlangıç noktası olarak kullanılabileceğini öne sürdüler. Çeşitli malignitelerde kanser hücresi büyümesi için CHD4 gerekli olduğundan, araştırmacılar bulgularının bu virüs-konak etkileşiminden yararlanarak kanser tedavilerinin geliştirilmesine yardımcı olacağını umuyorlar.
Çalışmada Genom Merkezi, UC Davis Kapsamlı Kanser Merkezi ve Dermatoloji, Biyokimya ve Moleküler Tıp Bölümlerinden ve Patoloji ve Laboratuvar Tıbbından araştırmacılar işbirliği yaptı. Ayrıca Ulusal Kanser Enstitüsü’nün (NCI) HIV Dinamik ve Çoğaltma Programından ve Japonya’nın Yaşam Bilimleri Yaşam BilimleriBölümünden araştırmacıları da içerir.
Kaynak: news-medical.net
