Yayılmasını Durdurmak için COVID-19’un “Debriyajını” Kırmak
Araştırmacılar, küresel salgın koronavirüsün replikasyon motorunu devre dışı bırakan RNA-hedefli bileşikler geliştiriyor.
Scripss Research, Kimyager Dr. Matthew Disney ve meslektaşları, insan hücresi çalışmalarında, virüsün çoğalmasını durdurmak için, küresel salgın koronavirüsün sözde “çerçeve kayması mutasyonu ögesini” saran ve yok eden ilaç benzeri bileşikler oluşturdular. Çerçeve kaydıran mutasyon, virüsün hücreleri enfekte ettikten sonra kendisinin yeni kopyalarını meydana getirmek için ihtiyaç duyduğu debriyaj benzeri bir mekanizmadır.
Disney, “Bizim genel düşüncemiz, Covid-19’un debriyajını kırma kabiliyetindeki öncü ilaçlar geliştirmekti. Bu, vites değiştirmeye izin vermiyor.” diyor.
Virüsler, hücrelere girerek ve sonrasında çokça yeni bulaşıcı kopyalar üretmek için hücrelerin protein-yapma sistemini kullanarak yayılırlar. Genetik materyalleri, hücrelerin içine girebilmek için kompakt ve etkili olmak zorundadır.
Küresel salgın koronavirüs, yeni virüs oluşturmak için gerekli olan çeşitli proteinleri kodlayan bir dizi genetik materyale sahip olmasına göre küçük kalır. Debriyaj benzeri bir çerçeve değiştirme unsuru, hücrelerin ribozom denilen protein-yapan motorlarını duraksatmak için, bir başka vitese geçmek için ya da çerçeve okumak için zorlar ve ardından protein birleşmesi yeniden başlar; böylece aynı diziden farklı protein üretilir.
Ancak bu süreci durdurabilecek bir ilaç yapmak kolay değildir. COVID-19’a sebep olan virüs, genetik dizisini DNA’nın kimyasal kuzeni RNA’da kodlar. Ağızdan alınan ilaçlarla RNA bağlamak tarih boyunca oldukça zor olmuştur ancak Disney’in grubu bunu sağlamak için 10 yılı aşkın süredir, araçlar geliştiriyor ve iyileştiriyor.
Bilim insanlarının, “Küçük Molekül Bağlayıcılar ve Ribonükleaz Hedefli Canavar (RIBOTAC) ile SARS-CoV-2 RNA Genomunu Hedeflemek” başlıklı raporu 30 Eylül’de ACS Central Science dergisinde çıktı.
Disney, bunun uzun bir iyileştirme ve araştırma sürecinin başlangıcı olduğunun altını çiziyor. Disney, buna rağmen sonuçların küçük moleküllü ilaçlarla, virüse ait RNA’yı doğrudan hedeflemenin olabilirliğini gösterdiğini söylüyor. Çalışmalarının, virüs kaynaklı RNA hastalıklarının bu strateji yoluyla er ya da geç tedavi edilebileceğini gösterdiğini ekliyor.
Disney şunları da söylüyor: Bu bir kavram kanıtlama çalışmasıdır. Biz hücrelerin çerçeve kayması mutasyonu ögesini hücrelere koyduk ve bileşiğimizin bu ögeyi bağladığını ve bozduğunu gösterdik. Bir sonraki adım, bunu tüm COVID virüsü ile yapmak ve sonra bileşiği kullanıma uygun şekle getirmek olacaktır.
Disney’in ekibi Iowa Eyalet Üniversitesi Yardımcı Doçent Doktor Walter Moss ile, güvenlik açıklarını araştırmada virüs kaynaklı genom tarafından kodlanan moleküllerin yapısını analiz etmek ve öngörüde bulunmak için iş birliği yaptılar.
Moss, “Öngörüye dayalı modelleme yaklaşımlarımızı, Disney Laboratuvarında geliştirilen araçlar ve teknolojiler ile birleştirerek, RNA’daki, ilaçla müdahale edilebilir unsurları hızlıca keşfedebiliriz. Biz, bu araçları yalnızca COVID-19 tedavilerine yönelik süreci hızlandırmak için değil aynı zamanda diğer birçok hastalık için de kullanıyoruz.” diyor.
Bilim insanları, virüsün çerçeve kayması mutasyonu ögesini bir dereceye kadar sıfırladılar çünkü öge, protein yapımını kontrol etmek için oyun kolu gibi davranan sabit bir, firkete saç tokası şeklinde, parça özelliğine sahip. Bu “oyun kolunu” ilaç benzeri bir bileşik ile bağlamanın, çerçeve kaymasını kontrol etme yeteneğini işlevsizleştirmesi gerektiğini öngördüler. Virüsün eksiksiz kopyalar yapmak için bütün proteinlerine ihtiyacı vardır bu yüzden değiştiriciyi bozmak ve proteinlerden birine dahi zarar vermek, teoride, virüsü tümüyle durdurmalıdır.
Disney tarafından geliştirilen RNA bağlayıcı kimyasal oluşumların karakteristiklerini kullanarak, 26 aday bileşik buldular. Disney, çerçeve kaydırma yapısının farklı varyantları ile daha ileri testlerle, tüm RNA’ları iyice bağlamış 3 adayı ortaya çıkardığını söylüyor.
Disney’in, Florida’nın Jüpiter ilçesindeki takımı, COVID-19’un çerçeve kaydırma mutasyonu ögesini taşıyan insan hücrelerindeki bileşikleri hızlıca test etmeye koyuldular. Bu testler C5’in, doza bağımlı olarak en belirgin etkiye sahip olduğunu ve istenmeyen RNA’yı bağlamadığını ortaya koydu.
Sonrasında C5 bileşiğini, virüse ait RNA’yı tam olarak yok etmesine sebep olan bir RNA düzenleme sinyali taşıyacak şekilde tasarlayarak daha da ileri gittiler. Disney, RNA düzenleyicisinin eklenmesiyle bu bileşiklerin, birincil olarak virüsü ortadan kaldırmak için tasarlandığını söylüyor.
Hücreler DNA’yı okumak ve proteinler yapmak için RNA’ya ihtiyaç duyarlar. Hücreler, RNA’ları kullanmayı bitirdikten sonra RNA hücrelerinden kurtulmak için doğal bir sisteme sahiptir. Disney, COVID-19 RNA’sını yok etmek için bu atık-imha sisteminden kimyasal olarak yararlandı. Sistemine ise “Ribonükleaz Hedefli Canavar” tanımının İngilizcesinin (Ribonuclease Targeting Chimera) kısaltması olarak, RIBOTAC denir.
Disney, C5 anti-COVID bileşiğine bir RIBOTAC eklemenin, tesirini on katına yakın artırdığını söylüyor ve ekliyor: “Bunun, klinik denemelere ulaştıracak bir ilaç olabilmesi için daha fazla çalışma bizleri bekliyor. Bu, virüse saldırmanın tamamen yeni bir yolu olduğu için öğrenecek çok şey var.”
Disney son olarak, “COVID RNA genomunun ilaçla müdahale edilebilir bir hedef olduğunu mümkün olan en kısa zamanda bilim camiasına göstermek istiyoruz. Küçük bir molekülle herhangi bir RNA’nın hedeflenemeyeceğini düşünen birçok şüpheci ile karşılaştık.” “Bu çalışma, RNA’yı modern tıp biliminin on sıralarına bir ilaç hedefi olarak koyma beklentimizin bir başka örneğidir.” diyor.
Kaynak: sciencedaily.com
