Bilgisayarda Tasarlanan Reaktifler Protein Modifikasyonu için Lizini Hedef Seçiyor
Fotoğraf : pH 8.0’da bir metilsülfonil akrilat reaktifi, bir proteini en asidik lizine dönüştürür. İlave edilen moleküller (kırmızı küreler) bir aza-Michael ligasyon reaksiyonu ile eklenebilir.
Protein içerisindeki lizini daha aktifleştirmek için bileşiklere metilsülfonil akrilat ilave ediliyor.
Kimyacılar, biyomoleküllerin fonksiyonlarını düzenlemek için protein yan zincirlerini değiştirirler. Araştırmacılar genellikle, sisteinleri değiştirmeye mecburdur çünkü amino asidin sülfit yan zinciri onu en reaktif amino asit yapar. Ancak, sisteinler, insan proteinlerindeki amino asitlerin% 1.9’unu oluşturur ve nispeten nadir bulunur. Sisteinler genetik mühendisliği kullanılarak oluşturulabilir, ancak araştırmacılar tamamen işlevsel doğal proteinleri düzenlemek istiyorlar.
Cambridge Üniversitesi ve Lizbon Moleküler Tıp Enstitüsü’nde görevli Gonçalo J. L. Bernardes ve Rioja Üniversitesi’nden Gonzalo Jiménez-Osés’in liderlik ettiği uluslararası bir araştırmacı ekibi, araştırmacıların proteinleri modifiye etmeleri için daha fazla seçenek sunacak bir sülfonil akrilat reaktifi keşfetti. Reaktif, diğer lizinleri veya gömülü sisteinleri değil seçici olarak bir proteindeki en reaktif lizini hedefliyor. Lizinler, insan proteinlerindeki amino asitlerin% 5.9’unu oluşturur, bu bakımdan nükleofilik ve sisteinlerden çok daha fazladır.
Reaktif lizinin terminal amin grubu, hedeflediği bölgeye saldırarak sülfonil grubunu elimine etmek suretiyle proteine yeni bir akrilat grubunu ilave eder. Bilgisayar simülasyonları ile öngörüldüğü şekliyle, reaktif, sülfonil grubu ve lizinin terminal amino grubu arasında bir geçici hidrojen bağı oluşturur ve reaksiyon hızını önemli ölçüde hızlandırır. İlave akrilat grubu, bir reaktif amin içeren bir molekül ile bir aza-Michael ligasyon reaksiyonu yoluyla proteini daha fazla modifiye etmek için kullanılabilir. Araştırmacılar, tam uzunlukta bir antikor da dahil olmak üzere beş proteini değiştirmek için reaktifi kullanıyorlar.
Kendisi de bu yöntemler üzerinde çalışmalar yapan Massachusetts Teknoloji Enstitüsü’nden Bradley L. Pentelute, “Proteinlerin regio ve kemoselektif modifikasyonu için yeni kimyasallar geliştirmeye ciddi bir ihtiyaç var. Bu ilerleme, protein modifikasyonu hakkında düşündüklerimizi değiştirecek ve bu alanda gelecekteki gelişmelere ilham verecektir” diyor.
Araştırmacılar, örneğin lizin ve sisteini hedefleyen ortogonal konjugasyon yöntemlerini kullanarak bir antikorun üzerine iki tamamlayıcı yükün eklenmesi için yöntemin genişletilmesi üzerinde halen çalışıyorlar.
Kaynak : acs.org
