Köygöçüren Mantarı Toksini Sentezlendi
Fotoğraf : Sentezdeki temel zorluklar dihidroksisolösin (kırmızı), 6-hidroksitriptatiyonin (mavi) ve (R) -sülfoksit (yeşil) yapmayı içermekteydi.
En bilinen toksinlerden biri olan a-amanitin geliştirmenin yolu bulundu.
Köygöçüren mantarı tarafından üretilen bisiklik bir oktapeptid olan Amanitin, bilinen en peptit toksinlerinden biridir. Araştırmacılar, bu oktapeptidin antikor-ilaç konjugelerini muhtemel antikanser ajanları olarak araştırıyorlar.Brigham Young Üniversitesi’nden biyoaktif peptid sentezleyen, ancak söz konusu çalışma ile ilgisi olmayan, Steven L. Castle, “A-Amanitin, istisnai toksisitesi nedeniyle binlerce yayınlanmış çalışmaya konu olmuştur. Analogların veya antikor-ilaç konjugatlarının üretimi, pratik bir sentetik yöntem yokluğundan dolayı büyük ölçüde engellemeye uğramıştır.” diyor.
David M. Perrin ve British Columbia Üniversitesi’nden meslektaşları bu boşluğu doldurmak için bir α-amanitin sentezi tasarladılar (J. Am. Chem. Soc. 2018, DOI: 10.1021/jacs.7b12698). Başarıya ulaşmadan önce, üç zorluğu aşmaları gerekiyordu. İkinci zorluk, toksinin (2S, 3R, 4R) -4,5-dihidroksiizolösin grubunun enantiyoselektif bir sentezini tasarlamaktı, ki bunu da Strecker amino asit reaksiyonu kullanarak aştılar.
Son gereksinim doğru stereokimya ile bir sülfoksit oluşturmaktı. Bunu da, hantal oksidan bir çözücü seçimi ile başardılar. Araştırmacılar, sülfoksitin toksin aktivitesi için önemli olmadığını zaten biliyorlarsa da, Perrin’in ekibi onun, hidroksidolü havadaki oksidasyondan koruduğunu buldu.
“Bütün parçalar buluşuyor, ve sonra çok anlaşılır bir hale geliyor” diyor Perrin, genel sentezden söz ederken. “Çok bilinen bir şeydir: Bulmaca, çözüldükten sonra çok kolay ve anlaşılır hale gelir.”
Artık Perrin ve çalışma arkadaşları a-amanitin yapmak için sentetik bir yola sahip oldukları için, onu, antikor-ilaç konjugatlarını yapmak ve toksinin kimyasal biyolojisini incelemek için kullanmayı planlıyorlar.
Castle, “Sentetik zorluklara çözümler hem yaratıcı hem de pratiktir. Onların çalışmaları ile artık mümkün olan gelecekteki çalışmaların sonuçlarını görmeyi sabırsızlıkla bekliyorum.” diyor.
Kaynak : acs.org
