Çölyak Hastalığında Yeni Genler ve Yolaklar Keşfetmek için RNA Sekanslaması Kullanıldı
MassGeneral Çocuk Hastanesi’nde (MGHfC) bulunan Mukozal Bağışıklık ve Biyoloji Araştırma Merkezi’ndeki araştırmacılar, çölyak hastalığının gelişimindeki erken evreler ile ilişkili yeni genlerin ve yolakların yanı sıra hastalıkla ilişkili süren inflamasyon ve komorbiditeler keşfetmişlerdir. Çölyak hastalığının gelişimindeki daha önce ortaya çıkarılmış birçok yolak ile birlikte, hastalığa sahip ya da sahip olmayan kişilerin onikiparmak bağırsaklarına yapılan biyopsilerin RNA sekanslama analizlerini içeren bulgular PLOS One’da yayımlanmıştır.
Regeneron Tıbbi İlaçlar firmasındaki (Tarrytown, New York şehrinde bulunan bir biyolojik tıbbi ilaçlar şirketi) araştırmacılar ile birlikte yapılan bu çalışmada, 15 çölyak hastalığı bulunmayan, 15 çölyak hastalığı bulunan lâkin bağırsak hasarı olmadan hafiflemiş ve 12 aktif çölyak hastalığı bulunun hastaların tüm transkriptomu shotgun sekanslama tekniği ile sekanslanmıştır. Transkriptomun (tüm transkripte edilmiş RNA sekanslarının toplamı) analizi ile, araştırmacılar, çölyak hastalığı ile bağlantılı genetik izleri ortaya çıkarmak için hangi genlerin ifade edildiğini ve hangilerinin ifade edilmediğini keşfetmişlerdir.
Makalenin ilk yazarlarından ve Harvard Tıp Okulu, Pediatri Bölümü akademisyenlerinden, aynı zamanda MGHfC’de bulunan Çölyak Araştırma ve Tedavi Merkezi’nde tıp doktoru olarak görev yapan Maureen Leonard “Çölyak hastalığının multifaktöriyel bir hastalık olduğunu biliyoruz. Bu otoimmün rahatsızlık yaklaşık 57 gen ile ilişkilidir. RNA sekanslamasını gerçekleştirerek, diğer genetik ‘izleri’ ortaya çıkarttık ve gelecekteki terapötik ajanlar için hedefleri belirlemeye daha çok yaklaştık,” demiştir.
Sonuçlar üç grup arasında gen ifadesinin farklarını açıkça gösterebilmiştir. Araştırmacılar, aktif çölyak hastalığına sahip ve çölyak hastalığına sahip olmayan kontrol grubundaki insanlar arasında 945 genin; hafiflemiş çölyak hastalığına sahip ve kontrol grubundaki insanlar arasında 290 genin; aktif çölyak hastalığına sahip ve hafiflemiş çölyak hastalığına sahip insanlar arasında 538 genin ifadesindeki ciddi farklılığı gözlemlemişlerdir.
Araştırmanın tecrübeli yazarlarından ve Harvard Tıp Okulu, Pediatri Bölümü profesörlerinden, aynı zamanda MGHfC’de bulunan Çölyak Araştırma ve Tedavi Merkezi’nde tıp doktoru olarak görev yapan Alessio Fasano “Ortaya çıkarılan genler üç ana yolağı aktifleştiriyor: doğal bağışıklığı, bağırsak geçirgenliğini ve hücre yaşlanmasındaki farklılıkları. Bu fonksiyonların, çölyak hastalığının gelişiminde etkili olduğunu söyleyebiliriz,” demiştir. Bazı genlerin ifadesinin, hasta, glütensiz diyete başladığında normale döndüğünü de eklemiştir. Ancak bazıları da normale dönmemiştir. Fasano ayrıca bu bulguların, sıkı bir glütensiz diyette olmasına rağmen neden bazı insanların hâlâ bağırsak hasarı almaya devam ettiği sorusunu ortaya çıkarabileceğini belirtmiştir.
Ortaya çıkan devası verilerin sıralanmasından, araştırmacılar, arasında ciddi bir fark olan aktif çölyak hastalığına sahip gruptaki ve hafiflemiş gruptaki fonksiyonel yolaklara odaklanmayı tercih etmişlerdir. Aktif çölyak grubundaki üç bozuk yolaktan ikisi, bağışıklık sisteminin “ilk tepki verenleri” olarak bilinen sitokinler ve kemokinler aracılığı ile sinyalleri ve hastalık gelişimin erken evrelerinde, doğal bağışıklıktaki inflamasyonun belirteçlerini içerir. Ayrıca araştırmacılar, tip 1 diyabet, lupus ve otoimmün tiroit hastalığındaki yolakların düzenlenmesi gibi, komorbid otoimmün rahatsızlık riskinin aktif çölyak hastalığında yüksek olabileceğini gösteren kanıtlar bulmuşlardır.
Çölyak hastalığında ve diğer otoimmün rahatsızlıklarda terapötik müdahale için potansiyel hedeflerin belirlenmesi, araştırma grubunun uzun vadeli amaçlarından biridir. Leonard “Bu çalışma sadece bir başlangıç. Bulgularımız, çölyak hastalığının oluşumundaki erken evrelerin araştırılması için geleceğin çalışmalarına ve hafifleme evresinin incelenmesine çerçeve olabilecek niteliktedir,” demiştir. Araştırma diğer merkezlerde de inflamatuar bağırsak hastalığının hedeflenmiş tedavisinde transkriptomun kullanılması için devam etmektedir. Leonard ve Fasano çölyak hastalığında olduğu gibi iyi sonuçlar görmeyi ummaktadırlar.
Makaleyi görüntülemek için “Bağırsak Mukozasının RNA Sekanslaması Fonksiyonel Olarak Çölyak Hastalığının Oluşumu ile İlişkili Yeni Yolakları Ortaya Çıkarmaktadır” buraya tıklayın.
Kaynak: phys.org
