Kanserde Karışan Önemli Bir Lipit Bağlayıcı Protein için Atomik Düzeyde İç Görüler Elde Edildi
Fotoğraf: Nanodisc ‘ikame’ hücre zarı: Protein mavi, lipitler buğday ve lipid nanodisc ağıl ve bir arada tutan iki sarmal lipoprotein pembedir. Kredi: Sanford Burnham Prebys Tıbbi Keşif Enstitüsü
Sanford Burnham Prebys’deki bilim insanları, PLEKHA7 adı verilen bir proteinin bir kısmının hücreler arası önemli iletişimi düzenlemek için bir hücre zarıyla nasıl etkileşime girdiğini atomik düzeyde tespit ettiler.
Structure Dergisi’nde yayınlanan araştırma, uyuşturucu hedefi olarak PLEKHA7 içindeki sıcak noktaları işaret etmektedir. Bu hedefler ileri kolon, meme ve yumurtalık kanserleri için tedavilerin tasarlanmasında önemli role sahiptir.
Araştırmacıların incelediği PLEKHA7’deki pleckstrin homolojisi (PH) bölgesi veya etki alanı, hücrelerin hareketini ve diğer önemli hücresel aktiviteleri düzenleyen proteinlerde yaygın olarak bulunmaktadır. PH etki alanı ile hücre zarlarını oluşturan lipitler arasındaki etkileşim bozulursa kanser ve kansere benzer hastalıklar ortaya çıkabilmektedir.
Sanford Burnham Prebys’deki hücre ve Moleküler Kanser Biyolojisi Programı Profesörü ve Direktörü Francesca M. Marassi, “PH alanları bir süredir incelenmiştir, ancak zarla ilişkili lipitlerle etkileşimlerini incelemek zor olmuştur” diyor. “Yapısal araştırmalarımızı birkaç nanometre boyutunda yapay bir membran diski kullanarak optimize ettik. Bu nanodisc bir yedek hücre zarıdır ve lipidleri içerenler gibi yağ ara yüzlerinin yapısal yönlerini incelemedeki engellerin üstesinden gelmede önemli bir role sahip olmuştur.”
Araştırmacılar, PH alanının bir hücrenin zarındaki lipitlerle etkileşime girdiği kesin alanları detaylandırmak için çeşitli teknikler kullanmışlardır. Üç tekniğin her biri eşit derecede önemlidir: X-ışını kristalografisi yapının bir anlık görüntüsünü sağladı; manyetik rezonans, PH alanının lipid membran yüzeyi ile kesin ilişkisini gösterdi, ve bilgisayar simülasyonları etkileşimin dinamik bir filmini oluşturmak için tüm bu bilgileri bir araya getirmiş oldu.
Marassi, “PH etki alanının hücresel zarla aynı anda birkaç yerde etkileşime girdiğini tespit edebildik, böylece membranın hücre sinyali ve yapışıklığını yönlendirmek amacıyla bir platform olarak kilit rolünü gösterdik” dedi. “PH alanı boyunca lipit bağlama yapan en az üç site bulduk.”
Bilim insanları PLEKHA7’yi keşfetmekle ilgilenmelerinin nedenlerinden biri, proteinin yakın zamanda potansiyel bir kanser karşıtı hedef olarak tanımlanmasıydı. Bununla birlikte, moleküler etki mekanizması belirsizdir. Ek olarak, araştırmacılar PH alanıyla ilgilendiler. Nedeni ise ileri meme, böbrek ve yumurtalık kanserlerine bulaştı. En belirgin olarak kolorektal kanserde önemli bir rol oynuyor.
Marassi “Klinikte çalışan araştırmacılar, kolorektal kanserli hastalarda PLEKHA7’nin yükseldiğini ve hastalık kötüleştikçe seviyelerinin arttığını göstermiştir. Plekha7’yi inhibe etmenin hücresel çoğalma ve göçü azalttığı da gösterilmiştir.” dedi. “Bu nedenle, PLEKHA7 PH etki alanı yararlı bir ilaç hedefi olabilir, fakat daha fazla güç ve optimize edilmiş farmakolojik özelliklere sahip ajanlar geliştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.”
Bir sonraki adım olarak, bilim insanları yapısal görüntülerini Sanford Burnham Prebys’teki diğer laboratuvarlardaki meslektaşlarıyla, PH etki alanını ve lipid zarı bağlama alanlarını hedef alan ilaçları taramak için paylaşmayı umuyorlar.
Kaynak: phys.org
