Tip 2 Diyabette Rol Oynayan Proteinin Yapısı ve İşlevi Keşfedildi!
Fotoğraf : hBLT1’in yapısı ve bağlanma bölgesi. Michaelian, N., et al. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-021-23149-1
Güney California Üniversitesi ve Sherbrooke Üniversitesi’nden araştırmacılar Merck & Co., Skoltech, MIPT, UCLA; iltihaplı, bulaşıcı, alerjik ve tümörijenik hastalıklarda yer alan insan lökotrien B4 reseptörü 1’in yapısını belirlediler. Nature Communications’da yayınlanan yapının analizi, reseptörün bağlandığı eşlerini nasıl tanıdığını ve onlarla nasıl etkileşime girdiğini açığa çıkarıyor. Bu, tip 2 diyabetin ve diğer hastalıkların tedavisi için hedef olabilecek daha iyi ilaçların tasarımı için yollar açar.
Reseptörler, sinyalleri almak ve iletmek için kullanılan proteine dayalı hücrelerdir. Bir reseptör, agonist olarak adlandırılan mesajcı moleküle bağlandığında aktif hale gelir, bunun üzerine bazı biyolojik fonksiyonları düzenleyen sinyali iletir. Agonistlerin zıttı olan antagonistler, bağlandıkları zaman reseptörü kapatır. Agonistler ve antagonistler toplu olarak ligandlar olarak bilinir.
İnsan lökotrien B4 reseptörü 1 yani hBLT1, T hücrelerinin alımı gibi iltihaplanma ile ilgili süreçleri ve ayrıca düz kas hücrelerinin çoğalmasını ve göçünü düzenler.Bu reseptörler astım, influenza, eklem iltihabı, damar sertleşmesi, diyabet ve kanser gibi hastalıklarla ilişkilendirilmektedir.
1997’deki keşfinden beri hBLT1’in ilaç olarak kullanılmak üzere ligandlarını geliştirmek için bir dizi girişimde bulunuldu, ancak bunların birçok yan etkisi, düşük etkinliği vardı ve vücudun bunları ortadan kaldırması oldukça uzun sürdü. Kullanılan hBLT1 ligandlarının o reseptöre özgü olmaması ve diğer istenmeyen etkileşimlere girmesi bunun olası bir açıklamasıdır. Reseptör yapısının ve ligandlara nasıl bağlandığının daha fazla öğrenilmesi farmakologlara daha iyi ve daha seçici ilaçların tasarımı için olanak sunabilir.
Rusya-Amerika-Kanada işbirliği tarafından yapılan yakın zamanlı çalışma hBLT1’in yapısına ve fonksiyonuna ışık tutuyor. USC’de Kimya profesörü ve GPCR’lerin Yapısal Biyolojisi MIPT Laboratuvarı başkanı Vadim Cherezov: “hBLT1 reseptörünün 2.9 angstrom çözünürlüklü kristal yapısını seçici bir antagonist MK-D-046 ile kompleks halinde belirledik; bu, Merck & Co. tarafından geliştirildi. Bu yapı, tip 2 diyabet ve diğer iltihaplı durumları tedavi etmek için rasyonel olarak daha iyi terapötikler tasarlamaya yardımcı olabilmektedir,” dedi.
Yapı belirlenmesi sırasıyla deneysel ve hesaplamalı bir yöntem olan bölgesel yönlendirilmiş mutasyon ve yerleştirme (docking) çalışmaları ile tamamlandı. Skoltech Yardımcı Doçent Petr Popov’a göre: “Bu, reseptör ve ligandlar arasındaki moleküller arası etkileşimlerin temel etkenlerini ortaya çıkarmayı mümkün kıldı.” HBLT1 yapısının analizi, reseptörün ligandları nasıl tanıdığını ve bağlandığını reseptörün zarına gömülü varsayılan bir ligand erişim kanalıyla ortaya çıkarır. Daha belirgin olarak, bulgular, reseptörün doku içindeki agonistlerini bağlayabileceği olası yollara işaret ediyor. Bunlar, reseptöre bağlanmak ve reseptörü aktive etmek için vücut tarafından doğal olarak üretilen bileşiklerdir.
HBLT1 yapısının ve fonksiyonunun anlayışımızın geliştirilmesiyle çalışma, yapıya dayalı ilaç tasarımı için imkanlar sunmaktadır.
Kaynak : phys.org
