Antibiyotiklerle İlgili Yeni Gelişme: Gram-Negatif Bakterilerin Sırrı Çözüldü
Bilim insanları on yıllardır, ilaca direnci artan mikroplara karşı etki düzeyi yüksek yeni antibiyotiklerin geliştirilememesi problemine çözüm niteliğindeki gram-negatif bakteriye nüfuz eden moleküler Truva atını nasıl tasarlayabileceklerini artık bildiklerini rapor ettiler. Bulgulara Nature dergisinden ulaşmanız mümkün.
Prof. Dr. Paul Hergenrother (Illinois Üniversitesi, Kimya Bölümü) öncülüğünde bilim insanları, sadece sağlam dış (hücre) zarı bulunmayan gram-pozitif bakteriyi öldüren bir ilacı modifiye ederek kendi yaklaşımlarını test ettiler, ancak gram-negatif mikroplarla mücadele etmek ve onları karakterize etmek bir hayli zor oldu. Çalışma grubu, bu modifikasyonların, ilacı ayrıca gram-negatif bakterileri de öldürebilen geniş-spektrumlu bir antibiyotiğe dönüştürdüğünü bildirdi.
Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri’ne göre patojen suşlar içeren Escherichia coli, Acinetobacter, Klebsiella and Pseudomonas aeruginosa isimli gram-negatif bakterilerin mevcut antibiyotiklere karşı dirençleri giderek artıyor.
Hergenrother , bu patojenlerle mücadele etmek için yeni antibiyotikler bulma çabasının tekrar tekrar başarısızlığa uğradığını, çünkü neredeyse her yeni ilacın gram-negatif bakterilerin hücre duvarlarına nüfuz edemediğini ifade etti. Ayrıca, gram-negatiflere karşı bir avuç antibiyotik sınıfının var olduğunu hatta 1968 yılında sonuncusunun tanıtıldığını, şimdi ise bakterilerin hepsine karşı direnç kazandığını dile getirdi.
Araştırmacılar, 2007 yılında büyük bir ilaç firmasının E. coli’ye karşı yaklaşık 500,000 sentetik bileşiği kullanarak tarama yaptığını ancak hiçbirinden yeni bir ilaç elde edemediğini yazdı.
Hergenrother, bu mikropların antibiyotiklere ya da bu formdaki ilaçlara karşı aşılamayacak bir dış zarının olduğunu, ancak onlarla savaşan her ilacın neredeyse daima bakterilerin yaşaması için gerekli aminoasitleri ve diğer bileşiklerin geçişini mümkün kılan porin adı verilen özel bir geçitten geçebileceğini belirtti. Diğer yandan grubun, birkaç yıl önce, organik kimyanın bir dizi reaksiyon adımıyla çeşitli doğal bileşikleri modifiye ettiğini ve yeni bileşiklerin ticari olanlardan daha farklı olduğunu, bu yaklaşımla 600’den fazla yeni bileşik sentezlediklerini açıkladı.
Araştırmacılar, hücrede başarıyla biriken bu bileşikleri arayarak tek tek gram-negatif bakteriye karşı etkinliğini test etti. Bu biriken bileşiklerin birkaçı amin içerdiği için çalışma grubu öncelikle bu yapıdaki bileşiklerin sentezine önem verdi. Araştırmacılar daha çok aminli bileşiği kullanıp test ettikçe başarı oranının arttığını gözlemlediler. Ancak bu özellik gram-negatif hücrelere girmek için gerekli ama yeterli değildi.
Çalışma grubu hesaplamalı bir yaklaşım kullanarak bu giriş için gerekli üç temel özelliği keşfetti: diğer moleküller tarafından engellenmeyen bir amin bileşiği olmalı, yapı oldukça sert olmalı (yumuşak bileşiklerin porin geçidinde sıkışması daha olası) ve de yapının “düşük küreselliği” olmalı yani yassı olmalı şişkin değil.
Bilim insanları bu yönergeleri test etmek için amin grubuna deoxynybomycin (1960 yılında Prof. Dr. Kenneth Rinehart’ın keşfettiği) bileşiğini eklediler, çünkü bu bileşik kuvvetli bir gram-pozitif bakteri yok edici ve istenen diğer özellikleri (sertlik ve düşük küresellik) sağlıyor. Böylelikle, araştırmacılar DNM’yi geniş-spektrumlu antibiyotik haline getirerek yukarıdaki resimde de görebileceğiniz 6DNM-amin olarak isimlendirdikleri forma dönüştürdüler.
Hergenrother, buldukları bileşiklerin, ilaca dönüştürülsün ya da dönüştürülmesin işe yaradığını, çünkü mekanizmayı çözümlediklerini ve hücreye girişi sağlayacak yolun ne şekilde gerçekleşeceğini artık bildiklerini ifade etti. Keşfettikleri bu bileşiklerin zara nüfus etmesinin önemli olduğunu ancak bakteriyi de öldürmesi gerektiğini vurgulayan Hergenrother, yaklaşık 200’de 1 bileşiğin gram-negatif bakteriye nüfus edebileceğini, bunun uygulanabilir olasılıklar içerdiğini ve ayrıca 500,000’de 0’dan çok daha iyi bir sonuç olduğunu dile getirdi.
Kaynak : sciencedaily.com
