Araştırmacılar Kanserle İlişkili Kilit Bir Enzim Yapısını Belirlediler
İlgili kilit enzimlerin yapısına ilişkin Stony Brook liderliğindeki araştırma hücre büyüme düzenlemesi ile ilgili kanseri anlamada ve nörodejeneratif hastalıklarda Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere önemli ipuçları sunabilir. Bu bulgu, enzimin ilk görselleştirmesini açığa çıkardığı ve enzimin nasıl aktive edildiğine dair fikir verebildiği PNAS’ da yayınlandı.
Bu enzim, nötral sifingomiyalinaz (nSMase2) majör enzimlerin birisidir ki vücutta seramid üretir. Seramidler yağ benzeri lipitlerdir ki kemoterapi ve diğer hücre streslerine tepki olarak üretilirler. nSMase2′ nin ürettiği seramidler, kanser hücrelerinin davranışlarını değiştirmek için DNA ve proteinlerin diğer hücrelere geçmesine izin verir. Bu da kanserli hücrelerin seramidlerin üretildiği bölgelere yayılmasına yardımcı olarak önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmacılar enzimin yapısının bu ilk görüntüsü ile deaktif hale getirilmesinin nasıl olacağını umuyorlar. Enzimin deaktive edilmesiyle ilgili bilgiler, nSMase2’yi inhibe eden kanser ilaçlarının dizayn edilmesine yol açabilir.
“Bulgumuz umut vericidir çünkü yapıyı belirleme yöntemimiz, nSMase2′ nin seramid üretmek için nasıl aktive edildiği konusunda beklenmedik bir mekanizma ortaya koyar” Biyokimya ve Hücre Biyolojisi baş yazarı Yardımcı Doçent Doktor Mike Airola, dedi. Araştırmacılar bu yapıyı elde etmek için, bu proteinin X-ışınları ile görsel olarak yakalanabilecek çok küçük kristaller oluşturması için binlerce farklı numuneyi taradılar. Bu X-ışınları proteinin üzerine yansıyor ve hareket açısına dayanarak hangi yapının benzediğini hesaplıyorlardı.
Yapıyı bu şekilde belirlediklerinde, araştırma ekibi, bu önemli enzimin şeklinin aktive olabilmesi için nasıl değiştiğine ilişkin hipotezler hazırladı ve sonra bu hipotezleri test etti. Bulguları, nSMase2′ yi kapalı tutan bölgenin onu açmak için çok önemli olduğunu ileri sürdü.
Araştırmacılar, enzimin yağ benzeri membranın içinde çözünmüş ve suda çözünmüş olarak iki bölümden oluştuğunu belirlediler. Yapı ile ilgili yaptıkları çalışmalar, nSMase2′ yi ‘açmak’ üzere bu iki parçanın bir araya gelerek enzimi kapalı konumdan açık konuma çevirdiğini ortaya çıkarmıştır. Bu parçalardan bazılarını kaldırarak Kapalı halde sıkışmış enzimin bir resmini elde edebildiklerini buldular. Dr. Airola ve arkadaşları bu yapıyı kullanarak, enzimin farklı kısımlarını eklediler ve daha sonra tekrar açık konuma veya aktive edilmiş konuma getirebildiler.
Dr. Airola açıkladı ki, nSMase2′ nin hücresel işlevleri hakkında çok şey bilinirken aktivitesini düzenleyen molekülerin mekanizmaları hakkında sınırlı bilimsel bilgi vardır. Bu en yeni araştırma araştırmacıların, enzimin kristal yapısını ve moleküler mekanizmasını daha önce bilinmeyen bir seviyede anlamalarını sağladı.
Araştırmalarının bir sonraki aşaması, enzimin aktive edilmiş ‘açık’ durumunda bir resmini elde etmektir. Ayrıca bu enzimi inhibe etmek için ilaç olarak kullanılabilecek yeni yapı iskelelerini belirlemek için çalışıyorlar. Uzun vadeli hedefleri ise, bu enzimin nasıl çalıştığını anlamak ve potansiyel terapi stratejisi olarak çalışmasını durdurmaktır.
Kaynak : scicasts.com
