Bir Antikora Göre Beklenmedik Davranış Biçimi

Fotoğraf: İllüstrasyona göre antikorlarda, SARS koronavirüslere karşı fonksiyonel mimikri keşfedilmiştir, bir pandomim sanatçısı ellerinde, ACE2 reseptörüne sivri uçlu glikoproteinleri (S) ile bağlanmış SARS-CoV’ları tutmaktadır. Pandomim sanatçısının yansıması, nötrleştirici S230 antikor fragmanına (mor ile gösterilenler) S glikoproteinler ile bağlanmış SARS-CoV’ları göstermektedir. Dünya çapında tipik olmayan ölümcül zatürreye sebep olan koronavirüsler, hedef hücre içerisine, hücre duvarındaki bir konakçı reseptör ile sivri uçlu glikoproteinleri aracılığıyla bağ yaparak girmektedirler. 31 Ocak 2019 tarihinde, Washington Üniversitesi’nin Tıp Okulu’ndan David Veesler, Xiaoli Xiong ve Alexandra Walls’un liderlik ettiği araştırma grubu, enfeksiyonlarından kurtarılmış insanlardan izole edilen iki adet insan monoklonal antikorunu kullanarak SARS-CoV ve MERS-CoV nötrleşmelerinin mekanizmalarını su yüzeyine çıkartmışlardır. Bu çalışma, S glikoproteinlerinin füzojenik şeklinin değişimesi nedeniyle SARS-CoV S230 antikorunun, konakçı reseptöre (anjiyotensin dönüştürücü enzim 2) nasıl bağlandığını göstermektedir. Görsel: Jon Klein

Koronavirüsler tarafından tetiklenmiş ciddi akut solunum yetmezliği (SARS) ya da Ortadoğu solunum yetmezliği sendromları (MERS) ile mücadele eden kişilerden izole edilmiş insan monoklonal antikorları üzerine çalışmalar, ölümcül virüslere karşı bağışıklık sisteminin şaşırtıcı biçimde savunma taktiklerini ortaya çıkarıyor. Son derece güçlü etkileri olan antikorlar üzerine yapılan çalışmalar ile ilgili atomik ve moleküler bilgiler, bu tür ciddi ve kimi zaman ölümcül akciğer enfeksiyonlarını engellemek için mekanizmaların iç yüzünü kavramamızı sağlayabilirler.

Şu anda, insanlara enfekte olabilen altı tür koronavirüsünün hiçbiri için uygun aşı ya da spesifik bir tedavi mevcut değildir. Bu koronavirüslerden bazıları sadece yaygın soğuk algınlığı semptomlarına sebep olabilirken diğer türleri ölümcül zatürreye neden olmaktadırlar. Geçmişte birkaç ülkede yaşanan ölümcül salgınlar, koronavirüs sebepli pandemik salgınların mümkün olabileceğinin habercisidir.

Buna ek olarak, yarasalardaki koronavirüslerin genetik keşfi ve MERS koronavirüsünün çöl develerinde varlığını doğal biçimde sürdürdüğü gerçeği, daha önceki salgınların beklenmedik bir rastlantı sonucu yaşanmamış olabileceğinin göstergesidir. Hayvan ya da insan türü engellerinin bir kere daha aşılmış olması ve bu durumun, gelecekte yeni koronavirüs türlerinin gelişmesine öncülük etmesi muhtemeldir.

Beklenti ve ön ayak olma girişimi kapsamında, bulaşıcı hastalık araştırma grupları, bir anti-koronavirüs deposu geliştirmeye çalışıyorlar. UW Tıp bilim adamları tarafından yönetilen uluslararası bir takım, SARS ve MERS koronavirüslerin insanlara nasıl enfekte olduğunu ve insanların bağışıklık sistemlerinden gelen tepkiyi ortaya nasıl çıkaracaklarını anlamak için girişimde bulunanlar arasındadırlar. Bu araştırma grubu özellikle nötrleştirici antikorların, koronavirsülerdeki hücre istilası sistemlerini nasıl hedef aldıkları ile ilgilenmektedir.

Ocak 31’de Cell dergisinin internet platformunda, grubun son bulguları yayımlanmıştır. Washington Üniversitesi Tıp Okulu’nda bulunan Biyokimya Bölümü’ndeki araştırmacıların yapmış olduğu çalışmanın ilk yazarları Alexandra Walls ve Xiaoli Xiong’dur. Gruba liderlik eden ve baş yazar David Veesler’dir.

Koronavirüsler, konakçı bir hücrenin yüzeyinde bulunan reseptörleri tanıyabilen ve onlara bağlanabilen çok fonksiyonlu, sivri uçlu bir yüzeye sahiptirler. Daha sonrasında konakçı hücreler, bu virüsler ve hücresel zarları ile birleşmektedirler. Koronavirüsler, hücre duvarlarını zorla geçmek için bu moleküler sivri uçlu trimerik glikoproteinleri araç olarak kullanırlar.

Bu sivri uçlu glikoproteinler, koronavirüslerin yüzeylerini yoğun biçimde kaplarlar. Sayısız araştırma, onları pıtrak üzerindeki dikenlere benzetmektedir. Bu dikenler, koronavirüslerin patojeniteleri ve enfektiviteleri için anahtardırlar. Onlar, nötrleştirici antikorların hedefleri ve alt ünite aşı dizaynlarının ana odak noktalarıdır.

UW Tıp Veesler laboratuvarındaki önceki çalışmalar, membranların birleşme reaksiyonlarından öncesinde ve sonrasında, koronavirüslerin sivri uçlu proteinlerinde oluşan yapısal durumlarını incelemişlerdir. Araştırmacılar, sivri uçlu glikoproteinlerde büyük konformasyonel değişimler gözlemlemişlerdir. Membran birleşmesinin aktivasyonu ile ilgili detaylar giderek artıyor olsa da geriye kalan olaylar hâlâ yeterince anlaşılamamıştır.

Kiro elektron mikroskobunun ve diğer güçlü teknolojilerin kullanılması ile araştırmacılar, moleküler düzeyde SARS ve MERS hastalarındaki nötrleştirici monoklonal antikorların virüsleri nasıl engellediğine dair daha derin bilgi edinmektedirler. Ayrıca buldukları yeni bilgiler, koronavirüs membran birleşme aktivasyonunun alışılmamış doğasını açıklığa kavuşturmak için fazlaca yardımcıdırlar.

Araştırmacılar hem SARS hem de MERS koronavirüs antikorlarının konakçı hücre membranındaki reseptörler ile etkileşiminden virus dikenlerini engellediğini keşfetmişlerdir.

Ayrıca SARS koronavirüs antikorları beklenmedik durumlar gerçekleştirmişlerdir: reseptör bağlanmasını ve membran birleşmesine öncülük eden konformasyonel değişimlere uğrayan, uyarılmış dikenleri fonksiyonel açıdan taklit etmişlerdir. Bu tetiklenme, moleküler bir motor mekanizması ile kontrol ediliyor gibi gözükmektedir.

Araştırmacılar “Bu bulgular, fonksiyonel mimikrinin eşi benzeri görülmemiş bir örneğidir. Böylece bir antikor, reseptörün faaliyetini tekrarlaması ile membran birleşmesini gerçekleştirmektedir,” demişlerdir.

Bu çalışma, ayrı ayrı antikorlar ile bir kompleks yapıdaki hem SARS hem de MERS koronavirüslerinde bulunan sivri uçlu glikoproteinlerin yapılarını karakterize etmek için moleküler görüntüleme kullanmıştır.

Bununla birlikte araştırmacılar, bu bağlamdaki tüm virüslerde bulunan sivri uçlu glikoproteinleri donatmış karbonhidratların haritasını oluşturmuşlardır. Koronavirüsler, bağlanma donanımlarının zayıf kısımlarını maskeleyerek antikor erişimini sınırlandırmak ve sadece konakçı hücrelerin tanınması ve enfekte edilmesi için bu stratejiyi kullanmaktadırlar.

Makaleyi görüntülemek için “Beklenmedik Fonksiyonel Reseptör Taklidi Koronavirüs Birleşmesinin Aktivasyonunu Açıklığa Kavuşturmaktadır” buraya tıklayın.

Kaynak: phys.org