Bir Enzimi Bloke Etmek Farelerin Diyabete Kapılmasını Önlüyor
Fotoğraf: Seramid omurgasında çift bağ oluşumunu engelleme farelerde metabolik sendromu önlüyor gibi görünüyor.
DES1 Enzim İnhibitörleri Yeni Bir Sınıf Metabolik Sendrom İlaçları Olabilir
Yeni araştırmalar seramidler adı verilen lipitlerin oluşumunu engelleyen bileşiklerin diyabet ve metabolik sendromu önlemek için yeni bir ilaç sınıfını temsil edebileceğini öne sürüyor. Yaklaşım farelerde umut vadediyor.
Seramidler hücre sinyalini teşvik etmek için kararlı yapılar oluşturan, hücre zarının önemli bir bileşenidir. Utah Üniversitesi araştırmacısı Scott Summers, çalışmayı yönlendiren sfingosin omurgalarından ve çeşitli uzunluktaki yağ asidi zincirlerinden oluşan bu moleküllerin beslenmede de rol oynadığını söylüyor. Yağ yediğimizde, hücreler bir kısmını trigliseritler olarak depolarlar, ancak bir kısmını da mitokondri yoluyla yakar. Yine de önceki araştırmalar hücrelerimizin kaldırabileceğinden daha fazla yağ alındığında, yağ asitlerinin bir kısmının seramid oluşturucu bir yola girdiğini göstermiştir. Aşırı seramidler, glikoz ve yağ bazlı olanlar dahil olmak üzere metabolik yollara karışır. Summers, fazla seramidler hakkında “sizin için oldukça kötü” diyor.
Aşırı seramidlerin nasıl parçalandığını anlamak için Summers’ın grubu çok adımlı işleme başladı. İlgili bir enzim, molekülün sfingoid kısmında pozisyon 4 ve 5 arasında çift bir bağ oluşturan dihidroseramid desatüraz-1’dir (DES1). Araştırmacılar, yetişkin farelerin karaciğerinde ve yağ dokularında DES1 ibaresini azalttı. Kontrollere kıyasla, tedavi edilen hayvanlar glukozu daha iyi metabolize etti, daha sağlıklı metabolizma meydana getirdi ve daha düşük kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve diğer metabolik sendromlar geliştirme riskini gösterdi (Science 2019, DOI: 10.1126 / science.aav3722).
Summer, lider bileşiği DES1’i hedef alan Centaurus Therapeutics adında bir şirketi kurdu. Şirketin baş bilimsel sorumlusu Jeremy Blitzer, 18 ay içinde klinik deneylerde bulunmayı umduklarını söylüyor.
Ekip ayrıca, fare modellerinde sıklıkla metabolik sendroma yol açan aşırı yeme ve kilo alımının insan alışkanlıklarını taklit etmeye çalıştı. Summers’ın ekibi, genetik mühendisliği sayesinde DES1’i, leptin içermeyen, doygunluğu kontrol eden bir hormon olan veya DES1’i yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelerden çıkardı. Her iki durumda da, fareler kontrollerdeki kadar ağırlık kazanamadılar, daha az seramid ürettiler ve glukozu daha iyi metabolize edebildiler. Seramidin daha az olması hayvanların genel sağlığını etkiliyor gibi görünmedi.
Çalışma uzun süredir devam eden bir fikre meydan okuyor, diyor Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezinde bir sfingolipid araştırmacısı olan Richard Kolesnick. “İyi” kolesterol ve “kötü” kolesterolde olduğu gibi, bir uzunluktaki seramidlerin zararlı olduğu ve diğerlerinin olmadığı düşüncesi var. Bu fikir, metabolik sendrom geliştirip geliştirmeyeceğini tahmin etmek için farklı uzunluklardaki seramidlerin oranlarını ölçen Mayo Clinic testinin temelidir. Ancak fare çalışmaları, herhangi bir seramid türünün azaltılmasının, metabolik sendromun önlenmesinde yardımcı olduğunu göstermektedir.
Kolesnick, seramidin dihidroseramide oranının yeni tahmini bir testin temeli olabileceğini söylüyor. Blitzer, Centaurus Therapeutics’in, bu oranları hala hayvanlarda test edilmekte olan baş adayların farmakodinamik profillerinin bir parçası olarak kullandığını söylüyor.
Kolesnick, DES1’in bir ilaç hedefi olarak ümit vadettiğini söyledi: “Bu, diyabet yaklaşımı hakkında insülin ve glikoz tedavilerine kıyasla kesinlikle farklı bir düşünce şekli.”
Metabolik sendrom ilaçlarının geliştirilmesinde birçok metabolik yol hedeflenmektedir. Summers, laboratuvarı tarafından yapılan önceki deneylerin ve diğerlerinin DES1’in yoldaki diğer enzimlerden daha güvenli bir hedef olabileceğini öne sürdüğünü söylüyor.
Duke Üniversitesi’nde metabolik fizyoloji uzmanı olan Christopher Newgard katılıyor ancak Summers’ın çalışmalarında ele alınmayan birçok organı ve birçok sinyal yolunu kapsayan metabolik sendromun karmaşık olduğunu belirtiyor. Ancak Summers’ın sonuçları Newgard’ı sendroma yaklaşmanın yeni yolları hakkında iyimser kılıyor.
Kaynak: cen.acs.org
