Erken Hücre Bölünmesi Neden Kanserleri Arttırır?
Fotoğraf : Replikasyon (yeşil) ve transkripsiyon (kahverengi) makineleri eşzamanlı olarak bir çoğaltma kaynağı taşıyan genler üzerinde aktiftir ve çarpışmalara ve DNA kırılmalarına neden olur.
İnsan genomundaki mutasyonların birikimi, kanserlerin kökeninin yanı sıra tedavilere karşı direncin gelişimidir. Cyclin E ve Myc genleri, hücre bölünmesinin kontrolünde aktiftir. Bir karsinojene tepki olarak mutasyona uğradıklarında, bu genler, hücre döngüsü sırasında DNA’larını zamanından önce kopyalamak için hücreleri uyarır. Bu anormal hücre bölünmesi bir tümörün gelişmesine neden olur. Bu neden böyle? Cenevre Üniversitesi’nden (UNIGE) (İsviçre) biyologlar, genomun çoğalma fazına zamanından önce girişinin DNA üzerinde meydana gelen moleküler çarpışmalara yol açtığını ve yeni mutasyonlar oluşturduğunu göstermektedir. Nature dergisinde yayınlanan bu sonuçlar, yeni terapötik yaklaşımlar geliştirmek için kullanılabilir.
Bir hücre iki yavru hücresine bölündüğünde, tüm genomunu çoğaltmalı ve yeni proteinler yapmak için bir kısmını kopyalamalıdır. Hücre bölünmesi özellikle Cyclin E ve Myc gibi proto-onkogenler dahil olmak üzere spesifik genler tarafından düzenlenir. Hücrelerin bir kanserojene maruz kalmasını takiben onkogenlerdeki aşırı ekspresyonu veya mutasyonu, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açar ve kanser oluşumunu destekler. UNIGE Fen Fakültesi Moleküler Biyoloji Bölümü’nden Profesör Thanos Halazonetis, “Aktifleştirilmiş onkogenli hücrelerde neden birçok mutasyonun biriktiğini anlamak istedik” diye açıklıyor.
Çoğaltma İki Gen Arasında Başlamalıdır
Tüm DNA’sını çoğaltmak için, yani bu sadece birkaç saat içinde yaklaşık 6.4 milyar çift nükleotid demek, hücre aynı anda her bir kromozom üzerinde binlerce alanda bu sürecin hazırlanmasını organize eder. Çoğaltmanın düzgün ve verimli bir şekilde gerçekleşmesini sağlamak için, bu sitelerin ‘çoğaltma kaynakları’ olarak adlandırılan konumu ve aralıkları kontrol edilmelidir.
UNIGE araştırmacıları, tüm kromozomlarda replikasyon kaynağını tanımlamak için bir yöntem geliştirdiler. Bu, replikasyonun başladığı yerleri genomla eşlemek için yeni sentezlenen DNA’nın replikasyon fazına yeni girmiş hücrelerden izole edilmesini ve sıralanmasını içerir. İnsan hücreleri için özel olarak geliştirilen bu yöntem, yüksek derecede hassasiyet ve çözünürlük sunar.
“Başlangıçta, hücre tüm potansiyel replikasyon kökenlerini moleküler bir markırla tanımlar. Normal hücrelerde anormal replikasyon kaynaklarının ortadan kaldırıldığını keşfettik. Bu, bir genin içinde yer alanlar için geçerlidir. Genler, böylece her genin integral mesajı korunur, “diye açıklıyor Morgane Macheret, UNIGE Moleküler Biyoloji Bölümü’nde araştırmacı ve makalenin ilk yazarı.
Hücreler Adımları Atladığında
Diğer taraftan, Cyclin E veya Myc onkogenlerinin aktivasyonu, hücrelerin DNA’larının çoğalmasını başlatacak şekilde, genlerde bulunan tüm replikasyon kaynaklarının ortadan kaldırılması için zamana sahip olmadan başlatır. “Replikasyon ve transkripsiyon makineleri bu nedenle, çatışmaya neden olan bir replikasyon kaynağını taşıyan genler üzerinde aynı anda aktiftir. Analizlerimiz, bu çatışmaların DNA çöküntülerini, kromozomal yeniden düzenlemeleri ve dolayısıyla mutasyonları tetiklediğini gösterir” diyor Thanos Halazonetis.
Bu sonuçlar farklı kanser türlerinde mevcut olan genomik dengesizliği açıklıyor mu? Bu soruyu cevaplamak için biyologlar, geniş bir tümör yelpazesinde bulunan 500’000’den fazla kromozomal yeniden düzenlemeden oluşan bir dizi üzerinde çalışmışlardır. “Bu kromozomal kusurların özellikle tanımladığımız çatışma bölgelerinde yaygın olduğunu gözlemledik. Umarız bu genomik kararsızlığın oluşumunu kısmen ya da tamamen açıklayan mekanizmanın keşfedilmesi, sonunda yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine yol açacaktır.” Macheret.
