Yaşlanmaya Bağlı Hastalıklar ile Savaşan Küçük Moleküller
Araştırma grubunun sentezlediği etkinleştirici moleküllerden biri Sirtuin 6’ ya bağlanır. Bu etkinleştiricinin kimyasal adı “4-(piridin-3-il)-4,5-dihidropirol[1,2-α]kinoksalin”dir.
İlk kez Bayreuth Biyokimyacı Prof. Dr. Clemens Steegborn önderliğinde uluslararası araştırma ağı Sirtuin 6 enzimini etkinleştirebilecek küçük moleküller üretmeyi başardılar. Ayrıca bu bilim insanları bu sürecin temel yapısını açıklayabildiler. Bu bulgular yaşlanmaya bağlı hastalıklar ile savaşı destekleyebilecek ilaçların gelişmesine imkan sağlayacak.
“Sirtuin”ler vücutta çeşitli düzenleyici işlevleri yerine getiren enzimlerdir. Özellikle enerji metabolizmasını ve stres tepkilerini düzenlerler. İnsan vücudu Sirt1’den Sirt7’ye kadar bilinen 7 farklı Sirtuin içerir. Bu enzimleri seçici olarak etkinleştirme kabiliyeti belirli kanser türleri gibi yaşlanmaya bağlı hastalıkları önleme veya tedavi etmede yardımcı olabilir.
Şu ana kadar sadece Sirt1 için etkinleştirici biliniyordu. Bayreuth Üniversitesi’ndeki Prof. Dr. Clemens Steegborn önderliğinde Martin Luther Üniversitesi, Sapienza Üniversitesi ve Stanford Üniversitesi’ndeki bilim insanları ortak çalışma ile seçici Sirt6 etkinleştiricileri geliştirilmeyi başarmışlardır. Bu küçük moleküller özellikle Sirt6’ya bağlanır, böylece bu enzimin etkinliğini artırır. Bu enzim örneğin genlerin etkinliğini düzenleyen nükleozomlar gibi asetil gruplarının uzaklaştırılmasını katalize eder.
Hedefelenen maddeler için yapısal önkoşullar
Bilim insanları Sirt6’ya bağlanan sentetik küçük moleküllerin tam olarak nereye bağlandıklarını açıklayabiliyorlar. Sirt6 eşsiz bir bağlantıya sahiptir ki bu bağlantı enzimin yüzeyinden onun katalitik merkezine kadar yol açar ve dışından kolayca ulaşılabilen bir bağlayıcı cep özelliklerine sahiptir. Böylece bütün yapısal ihtiyaçlar bu cebin içine küçük aktivatörlerin verimli bağlanması için yerine getirilir. Prof. Steegborn’un açıklamasına göre “Birkaç istisna dışında bu küçük moleküller diğer Sirtuinlere bağlanamıyorlar ki bu da onların Sirt6’ya özel olduğunu gösterir.” ve “Bizim yeni bilgilerimiz, hedeflenen bileşiklerin geliştirilmesi için çok umut verici bir başlangıç noktası sunuyor.”, “Bunlar daha fazla biyomedikal araştırmayı mümkün kılar, ayrıca tedavi edici önlemlere destek sağlayabilir ve tümörlere karşı savaşabilir.”
Maddelerin çeşitli etkileri
Sirt6 için etkinleştirici bu moleküller pirolo[1,2-α]kinoksalin temelli bileşiklerdir. Araştırma ekibinin yapmış olduğu deneylerde toplamda çeşitli 14 tane bileşik kullanıldı. Bu moleküller Sirt6 üzerinde oldukça farklı etkiler gösterdi. Bazı maddeler Sirt6’ya bağlı asetil gruplarını aktive etti, diğer maddelerin etkileri ise enzimin farklı aktivitesini bastırmak için sınırlıydı. Prof. Steegborn “Bu araştırmalara dayanarak bir gün Sirt6’yı yalnızca hedeflenen bir şekilde etkinleştirmekle kalmayıp, aynı zamanda düzenlediği metabolik süreçlerin daha hassas bir şekilde gerçekleşmesini hayal edebiliriz. Sirt6 ile etkileşime giren bulunan ve geliştirilen bu bileşikler daha fazla saflaştırılmış moleküllerin mantıklı tasarımları için benzersiz bir temel sağlar. Şimdi biz bu etkileşimin yapısal ayrıntılarını ortaya koymaya başardık ve sonuç olarak Sirtuin6 enzimini çok özel ilaçlar ile düzenleyecek pozisyondayız.” Şeklinde açıklamada bulundu.
Kaynak : phys.org
