Yeni İlaç Stratejisi: Protein Üretimini Durdurmak İçin Ribozomun Hedeflenmesi
Kimyasal bileşiğin keşfi ile küçük bir kısım proteinin üretimi durdurularak yeni bir ilaç stratejisi geliştirildi: İstenmeyen proteinleri hedef olarak seçecek bileşikleri buldular, üstelik üretilmeden!
Günümüzde kanser ve kalp hastalıklarının tedavisi hücre dışındaki proteinleri bağlayan ve etkisizleştiren monoklonal antikorlar aracılığıyla gerçekleşmektedir. Ancak bu antikorlar tüm proteinlere karşı etkili değildir, hücrelere giremez ve enjeksiyon yoluyla verilmelidirler.
PLOS Biology dergisinde yayınlanan bir makalede, Kaliforniya Üniversitesi ve Pfizer Global Araştırma ve Geliştirme Merkezi iş birliği ile yapılan çalışmada araştırmacılar, spesifik protein üretimini engelleyebilen (LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) döngüsü dahilinde yalnızca protein üretiminden sorumlu ribozumun işlevini durduran) küçük bir molekül (black T) tespit ettiler ve protein üretimini durduran ribozomun ilaçla nasıl etkileşeceğini anlattılar.
Ribozomlar büyük olmalarının yanında hücreleri meydana getirmek ve hücreler arası iletimi sağlamak için genetik bilgileri proteinlere mRNA (haberci RNA) ile taşıyarak genel amaçlı kullanımı mümkün kılan moleküler makinelerdir.
Farelere ağızdan verildiğinde, küçük molekülün (statin grubu lipit düşürücü ilaçlardaki gibi) LDL kolestrol seviyesini düşürdüğü gözleniyor, ancak farklı bir mekanizmayla; protein PCSK9 üretimini baskılayarak!
Eritromisin gibi antibiyotiklerin, ribozomu ve birçok proteinin üretimini durdurduğu bilinmekte diyen çalışmanın önemli yazarlarından Prof.Dr. Jamie Cate (UC Berkeley), burada, kimyasalın ribozomal profilleme adı verilen yeni bir teknikle sadece vücudun ürettiği onbinlerce protein arasından birkaç düzine ve protein PCSK9 üretirken ribozomu durdurduğunu gözlemlediklerini belirtti.
Ancak Cate, mevcut çalışmada bulunan küçük molekülün bazı etkilerinden şüphelendi ve halkalı yapıdaki klorlu bileşiğin kalıp görevi gördüğünü belirterek anahtar boşluğuna benzetti ve özel bir kilidin açılması gibi makineleştirilmiş bir sistem şeklinde durumdan yararlanabileceklerini açıkladı. Sonrasında bu boşluğu değerlendirerek bir dizi farklı yolla değişik hastalıklarda kullanabileceklerini ifade etti. Ayrıca, bu zamana kadar kimsenin olaya bu açıdan bakmadığını dile getirdi.
Ribozom Üretimini Durdurma
Pfizer lablarında canlı hücre taraması yoluyla LDL reseptörünün geri dönüşümünü düzenleyen protein PCSK9’un üretiminin azalmasında rol oynayan küçük molekülün keşfi gerçekleştirildi. Bu proteinin ortadan kaldırılmasının kötü kolestrol olarak adlandırılan LDL kolestrol seviyesini düşürdüğü ve muhtemelen kardiyovasküler hastalıkların riskini azalttığı biliniyor. Çoğunlukla monoklonal antikorlar olan PCSK9 inhibitörleri, kan damarına enjekte edilmek zorunda olmalarına rağmen LDL seviyesini iyi bilinen statinlerden daha iyi düşürür.
Ribozomun amino asitleri dışarıya atmadan önce bir tünelin içerisinde yaklaşık 30-40 amino asidi bir arada barındıran zincirde topladığını belirten Cate, çalışılan kimyasalın ribozomdaki tünelde büyüyen proteinin spesifik amino asit sekanslarına bağlandığını ve tüneldeki ilerleyişini durduracak kadar sıkıştırarak protein sentezini durdurduğunu dile getirdi.
Ayrıca, stabil durumdaki proteinlerin ribozumun dışında kalması için oldukça kısa olduklarını, bu yüzden bileşiğin tüneldeki proteinin başlangıç bölümünü yılan benzeri zincir gibi kapana kıstırdığını ancak tamamını bloke etmediğini yani bu özel proteinin çıkışını engelleyerek kısmen bloke ettiğini ifade etti.
İki düzine proteini etkileyen ortak noktanın varlığının henüz netleştirilememesi onları bu küçük molekül tarafından durdurulması konusunda daha duyarlı hale getirdiğini ve bulguların ribozomal durmanın özellikle gerçekleştiğini gösterdiğini savunan Cate, birçok araştırmacının farklı şekilde düşündüğünü belirtti.
Mekanizmayı artık daha iyi çözümlediklerini söyleyen Cate, konuya ait ilerleyen çalışmalarla birlikte daha pek çok keşfin gerçekleşeceğinin sinyallerini verdi.
Kaynak : berkeley.edu
