Tomas Lindahl

Hayatı

Tomas Lindahl, Stockholm, İsveç’te dünyaya geldi. Stockholm’deki Karolinska Institutet’te okudu ve 1967’de doktorasını aldı. New Jersey’deki Princeton Üniversitesi’nde ve New York’ta Rockefeller Üniversitesi’nde doktora sonrası araştırma yaptıktan sonra İsveç Göteborg Üniversitesi’nde tıp ve fizyolojik kimya profesörü oldu. 1981’den beri Birleşik Krallık Hertfordshire’de Clare Hall Laboratuvarı’nda kanser araştırması için çalıştı.

Tomas Lindahl (28 Ocak 1938, Stockholm, İsveç), İsveç biyokimyacı, temel eksizyon onarımının keşfedilmesi ve hücrelerin genetik bütünlüğünü sürdürdüğü önemli DNA tamir mekanizmasının keşfi ile biliniyor. Temel eksizyon onarımı, yaşlanmaya, mutasyona ve kanser gelişimine katkıda bulunduğu düşünülen bir proses olan spontan DNA bozunumunun bir sonucu olarak sıklıkla oluşan tek tek DNA bazları (adenin, sitozin, guanin ve timin) tarafından sağlanan zararları düzeltir. Yaptığı keşifler için Lindahl, 2015 Nobel Kimya Ödülü’nü (Amerikan biyokimyacı Paul Modrich ve Türk-Amerikan biyokimyacı Aziz Sancar ile paylaştı) aldı.

Lindahl bir doktora derecesi ile mezun oldu. 1967’de Stockholm, İsveç’teki Karolinska Enstitüsünden mezun oldu ve üç yıl sonra oradaki bir M.D’yi bitirdi. 1969’da, Birleşik Devletler’de doktora sonrası çalışmalarının ardından Karolinska Enstitüsü fakültesine katıldı. 1978 yılına kadar enstitüde kaldı ve Göteborg Üniversitesi’nde tıbbi ve fizyolojik kimya profesörü olarak çalıştı.

1980’lerin başında Göteburg’tan ayrıldı. 1984’ten 2000 yılının başlarına kadar Londra’daki İmparatorluk Kanseri Araştırma Fonu’nda (daha sonra Cancer Research UK) ana bilim adamı olarak göreve başladı. Organizasyonun Clare Salonu Laboratuvarları’nı yönetti. Her ne kadar bulgular Lindahl’ın ilgisini çekmiş olsa da, her gün tek bir memeli genomunda binlerce olası mutajenik lezyona neden olan endojen DNA hasarı olayından daha çok etkilendi. 1970’lerin sonlarına doğru, temel eksizyon onarım yolunun temel bileşenlerini, özellikle DNA glikosilaz ve apurinik / apirimidinik (AP) endonükleaz olarak bilinen enzimleri belirlemeye başlamıştı. Lindahl ve arkadaşları, önümüzdeki otuz yıl boyunca bakteriyel ve memeli hücrelerinde birden fazla DNA eksizyon tamir enzimi keşfettiler.

O ve arkadaşları, DNA glikozilazı ile DNA zincirinden hasar gören bazı belirleyip kaldıran baz eksizyonu onarım adımlarını ileri sürdüler. AP endonükleaz, etkilenen bölgede bir kesi yapar, lyase veya fosfodiesteraz enzimleri kalan şeker fosfat gruplarının (DNA omurgasının bileşenleri) parçalarını temizler. DNA polimeraz, iplikçikteki boşluğa bir veya daha fazla nükleotid (şekerler ve fosfat gruplarına bağlı bazlar) doldurur ve insizyon kapatılır. Lindahl kariyeri boyunca DNA-onarım mekanizmalarını araştırmaya devam etti. Mutasyona neden olan DNA-onarım proteinlerinin bozulmasının ve sonuçta işlev bozukluğunun habis dönüşüm sürecini kolaylaştırdığı hastalıklardaki, özellikle de kanserdeki rolünün bilim adamları tarafından anlaşılmasının ilerleme kaydetmek için kritik olduğunu açıkladı.

Lindahl, 2009’da Clare Hall Laboratuvar’ı kapattığında emekli yönetici ünvanı altında emekli oldu. Clare Hall DNA tamiri sayesinde, DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi üzerine araştırma için son derece verimli bir merkez olarak ün kazandı. Nobel Ödülüne ek olarak Lindahl, 2007 Royal Medal ve Royal Society’nin 2010 Copley Madalyası da dahil olmak üzere birçok ödülle tanınmıştır. Royal Society’nin (1988’den itibaren) ve Royal Swedish Academy of Sciences’un seçilmiş bir üyesiydi.

Lindahl’ın başlangıçtaki araştırması iki konu üzerine odaklanmıştı; Epstein-Barr virüsü (EBV) ve endojen olarak ortaya çıkan spontan DNA hasarı (hücreler dahilinde). EBV ile yaptığı çalışmada, kendisi ve meslektaşları, virüsün genomunun, dönüşümsüz hücrelerde farklı hallerde bulunduğunu keşfetti. Bunlar genellikle, entegre olmayan dairesel DNA ya da konakçı genoma entegre edilmiş fragmanlar olarak mevcuttu.

Çalışmaları

Tomas Lindahl, tıp eğitimini 1970 yılında Karolinska Enstitüsü’nde tamamladı. Bununla birlikte, kendini her zaman DNA bozunumunun ve DNA onarımının temel mekanizmalarının çözülmesine adamıştır. Araştırması, genomunun istikrarsızlığı, yeni DNA onarım faaliyetlerinin tanımlanması, DNA onarım yollarının karakterizasyonu ve hastalıklarla olan ilişkisi üzerine 40 yıllık bilimsel kariyeri çığır açan keşiflerle karakterize edilmiştir. DNA, tüm genetik bilgiyi yavrulara aktaran ve bunu sadakatle yapan genetik materyaldir. DNA’nın uzun zamandır istikrarlı olduğu varsayılmıştır. Bu hipotez, yerli DNA’nın depurasyon derecesinin Lindah’ın erken çalışmasıyla sorgulanmıştır. Ayrıca birçok iç kaynakta DNA hasarı tespit etti. Tek bir insan hücresindeki DNA hasarının sayısı her gün 10,000’i aşıyor ve bu özel DNA onarım süreçleri tarafından engellenmeli. Tomas Lindahl, DNA’nın birincil yapısının istikrarsızlığı ve çöküşü olan 1993 tarihli önemli bir derlemede, endojen DNA hasar ve onarımına ilişkin önemli bilgileri özetledi. Bu inceleme ayrıca DNA’nın geniş bir kitleye istikrarı konusunda temel bilgileri iletti.

Baz eksizyon onarımı, abazik bölge (AP bölgesi), urasil ve çeşitli alkillenmiş veya oksitlenmiş DNA baselleri gibi genomumuza spontan lezyonların çoğunu tutan onarım yoludur. Tomas Lindahl, DNA glikosilazları da dahil olmak üzere hasar gören DNA üzerinde etkili olan yeni bir enzim sınıfı tespit etti. Ayrıca metillenmiş ve oksitlenmiş bazlar da dahil olmak üzere birçok hasar görmüş baz için spesifik DNA glikozilazlarını karakterize etti. Dahası, urasilin onarılmasından sonra üretilen tek nükleotid tamir yamalarını ayrıntılı bir şekilde anlattı ve çıplak DNA ve nükleozomlar üzerinde tam bir baz eksizyon tamiri için gerekli tüm enzimleri belirlemeye devam etti.

DNA onarımı için daha sofistike bir strateji, alkile edici ajanlara adaptif yanıt, bir dizi çığır açan çalışmalarla karakterize edildi. Birincisi, adaptif yanıt için gerekli olan metillenmiş guanini belirledi ve daha sonra alkilasyon direncinin indüksiyonunda iki özel işlevle hücre içi sinyali ve ada gen ürününü tespit etti. Tomas Lindahl’ın grubu aynı zamanda dioksigenazların AlkB ailesinin tanımlanması ve karakterizasyonu için bir anahtardı. AlkB tamir mekanizmasının, daha sonra, histon demetilasyonu, 5-metilC hidroksilasyon ve reversibl RNA metilasyonu için temel önemi olduğu gösterildi. Çeşitli DNA glikosilazları, alkil transferazları, DNA metabolizmalarının çeşitli yönleri için Tomas Lindahl’ın grubu tarafından tanımlanan ve tanımlanan endo- ve eksonükleazları içeren enzimlerin listesi neredeyse sınırsızdır. Bazı örnekler, urasil, hipoksantin, DNA 5 terminal uçlarının işlenmesi, poli (ADP-riboz) ve DNA’daki çatlakları kapatarak çeşitli onarım yollarını tamamlayan DNA ligazlarının yanı sıra Trex1 aracılı tek sarmallı (ssDNA) parçalanmadır. Birkaç memeli tamir enzimi ayrıca gen hedefli farelerin tasarımı ile karakterize edildi.

Tomas Lindahl’ın bilimsel hayatında, Epstein-Barr virüsünün (EBV) genomu hakkında çığır açan çalışmalar yapmış olduğu muhtemelen daha az bilinir. Büyük ilgi gösterdiği, döngüsel EBV genomunun ilk karakterizasyonu idi. Bu çalışma, kanser hücre dizilerinde EBV DNA’nın bir dizi önemli yayınıyla takip edildi ve aynı zamanda Epstein-Barr genomunun dizi varyantlarının belirlenmesini de içeriyordu.

Tomas Lindahl 1967’de doktorasını tamamladığı Karolinska Enstitüsü’nde bilim kariyerine başladı. Doktora sonrası eğitimini Princeton Üniversitesi’nde ve Rockefeller Üniversitesi’nde yaptı ve 1978’de Göteborg Üniversitesi’nde profesör oldu. Dünyaca ünlü ayrıca, çalışmak için harika bir yer haline gelen Cancer Research UK’ın bir parçası olan Clare Hall laboratuvarlarını yönetmek ve DNA onarımıyla ilgili süreçler üzerinde araştırma yapmak için önde gelen bu merkezde çalıştı.

Daha kişisel bir notta; biri, Clare Hall’da, Tomas Lindahl doktora sonrası laboratuvar grubunda çalışan herkese “Nasıl gidiyor?” sorusu üzerine kısa bir cevap ya da bir saatlik bir bilimsel tartışma götürebilecek günlük yürüyüşler yapıyordu. Bu rehberlik, Clare Hall’daki doktora sonrası eğitimimizi tamamladıktan sonra yıllarca devam etmiş ve bunun için gerçekten minnettarız demiştir.