Sessiz Bir Karaciğer Hastalığı Salgınıyla Yüzleşmek

 

Fotoğraf: Non-alkolik, yağlı karaciğer hastalığının mikrografı, belirgin steatoz gösteriyor (yağlı karaciğer beyaz görünüyor).  NEPHRON Wikimedia (CC BY-SA 3.0)

Alkolik olmayan steatohepatit veya NASH, gizlice organ nakli için önde gelen bir neden haline geldiğinden, ilaç firmaları tedavi geliştirmekiçin yarışıyor.

Çoğu insan için,  kısaltması NASH için bir şey ifade etmez. Ancak NASH ya da alkolsüz steatohepatit, milyonlarca Amerikalı’nın karaciğerlerinde gizlice ortaya çıkıyor. Karaciğerde sağlıksız miktarda yağ ve yara dokusu birikimi ile işaretlenen NASH, tüm dünyada sessizce salgın boyutlara ulaşıyor.

2020 yılında NASH, ABD’de karaciğer naklinin başlıca sebebi olarak hepatit C’yi geçeceği planlıyor. Hastalık, bu şüpheli ünü kazanmaya hazırlanıyor çünkü NASH için obezite ve tip -2 diyabet-kilit risk faktörlerinin endişe verici bir artışı var. Aynı zamanda  Hepatit C için çok daha iyi tedaviler var.

NASH’in yaygınlığına rağmen belirsizliği şaşırtıcı değildir: Çoğu insanda belirgin semptomlara neden olmaz, onu tespit etmek için basit bir test yoktur ve tedavisi için herhangi bir ilaç onaylanmamıştır.

Önümüzdeki beş yıl içinde bu değişebilir. Hasta nüfusu zaten büyüktür ve geniş yaşam tarzı değişiklikleri yasaklanırsa büyümeye devam edecektir. NASH ilaçları yılda 8 milyar dolarlık bir getiri sağlayabilir; bu rakam hem büyük hem de küçük şirketlerin ilgisini çekiyor. Bugün, NASH’ın üç özelliklerinden olan yağ birikimi, iltihaplanma ve karaciğerdeki fibroz ile mücadele için çok sayıda yaklaşım sunan, çoğunlukla küçük moleküller olan, dolu bir ilaç hattı içeriyor.

Karaciğer uzmanları, hastalığın gidişatını tersine çevirerek ilaçların  kombinasyonunu alacak.Bu senaryo, son 2 yılda NASH  Allergan, Bristol-Myers Squibb ve Gilead Sciences gibi  çevrelerde anlaşma sağlanmasına yol açtı.

Ancak ilaç geliştiricilerinin yoğun ilgisiyle ve hızla ilerleyen bir boru hattıyla dikkatli olunması için sebepler var. Alan şimdiye kadar sadece orta aşamalı klinik araştırmalardan elde edilen verileri göstermiştir – sonuçları kafa karıştırıcıdan hayal kırıklığı yaratmaya kadar uzanmaktadır. Araştırmacılar NASH’ı teşhis etmenin ve fibrozun gelişip iyileşmediğini tespit etmenin daha basit bir yolunu bulana kadar bir ilacın etkinliği hakkında net bir “evet” veya “hayır” veren klinik araştırmaların tasarlanması zor olacaktır.

Gizli Tehlike

Duke Üniversitesi’nden bir karaciğer hastalığı uzmanı Manal Abdelmalek, “Bu, yüksek tansiyon veya şeker hastalığı gibi sessiz bir süreçtir” diye açıklıyor. Ancak, doktorların rutin bir kontrol sırasında ucuz ve kolay testlerle tespit edebilecekleri yüksek tansiyonun veya şeker hastalığının aksine NASH’in teşhisi güçtür. Karaciğerinde yara izi bulunan çoğu insan semptom göstermez ve şu anda rutin bir kan panelinin alacağı doğrudan biyolojik belirteç yoktur. Fibrozun tek güvenilir ölçütü karaciğer biyopsisidir.

Ayrıca, hastalık yıllarca hatta on yıllar boyunca yavaş yavaş ilerliyor ve araştırmacılar, yağlı karaciğeri olan birinin NASH’yi tanımlayan iltihaplanma ve fibrozis gelişme riski altında olduğunu anlamak zorlaşıyor.

Bu ince, yavaş ilerleyen süreç, alkol tüketimiyle başlamadığından  karaciğerdeki yağ birikimi, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı veya NAFLD adı verilen bir durumla başlar. ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri’ne göre, Amerikalı nüfusun% 20’sine kadar NAFLD’ye sahiptir Yağ, karaciğerin% 5’inden fazlasını oluşturduğunda ortaya çıkar.

Birçok kişi için yağlı bir karaciğer hiçbir zaman gerçek bir sorun haline gelmez. Abdelmalek’in  de dediği gibi”İzole olmuş yağınız varsa, yaşayabilir ve yağlı karaciğerinizle birlikte ölebilir ve asla bilemezsiniz” , bu nüfusun bir kısmı (yaklaşık 16 milyon kişide saptanmış bir kişi) NASH’ın gerçeği açığa çıkaran, iltihaplanma ve yara gibi belirtileri geliştirmeye devam edecektir.

NASH bulunan 1 milyondan 3 milyona kadar olan herhangi bir yerdeki siroz ilerlemeye devam edecek ve burada  karaciğeri o kadar çok zorlayarak karaciğer düzgün çalışamayacaktır. Karaciğer yetmezliği, karaciğer nakli ya da karaciğer kanseri oranları korkunç olabilir.

Şu anda bir doktor, sağlıklı hücreleri yenilemek için inanılmaz bir kabiliyete sahip karaciğere zarar vermeyi durdurmak veya tersine çevirmek için yaşam tarzı değişikliklerini, daha iyi diyet, daha fazla egzersiz, daha az alkol öneriyor. Ne yazık ki, çalışmalar, insanların daha sağlıklı bir rejime sadık kalamadıklarını tekrar tekrar göstermiş ve karaciğer uzmanları  tedavi sunmak istiyor. Obez, diyabetik insanlar genellikle karaciğer nakli listesinde düşük olduğu gerçeği ilaca ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.

Ancak NASH terapötiklerine giden yol çukurlu ve delikli. Bristol-Myers Squibb’ın fibroz boru hattından sorumlu Mike Burgess, “Hastalığın epidemiyolojisi çok iyi tarif edilmemiştir” diyor. Araştırmacılar hâlâ NAFLD’nin ilerleme hızını, yağlı karaciğeri olan bazı insanların neden iltihaplanma ve yara izi geliştirdiklerini bilmiyorlar ve bu belli grupların neden siroz geliştirme riski altında olduğunu.

Araştırmacıların, diğer fibrotik hastalıklardan kaynaklanan, işe yarayan teorilerileri  fikirlerini kliniğe yansıtması gerekiyor. Dukes Abdelmalek, “Yağlı karaciğer hastalığına meydan okumasını, hedeflerin hala iyi karakterize edilmediği, hastalığın heterojen ve yolların karmaşık olduğunu söylüyor.Hayvan modelleri insan fenotipini iyi karakterize edilmediğini” diyor.

Sürüye Liderlik Etmek

Yine de, ilaç firmaları NASH için çeşitli tedavilerle  ilerliyorlar. Bu hatta en çok izlenen ilaç, Intercept Pharmaceuticals’ın obetikolik asidi olup, Faz II çalışmasının sonuçları Lancet’te yayınlandığında 2014’te manşetlerin yerini almıştır.

Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edilen ve işletilen FLINT çalışması  sırada, bir ilacın NASH’li insanlara verilmeden önce ve sonra fibroz karşılaştırmak için karaciğer biyopsilerini kullanandır. Çalışma ayrıca, ilacın hastalığın altında yatan sürücüleri üzerinde etkili olup olmadığını değerlendirmek için kandaki belirteçlerden oluşan geniş bir panele baktı.

Obetikolik asit verilmiş 110 kişiden% 45’i, “karaciğer hücrelerinin şişmesi, yağlanması, iltihabı ve karaciğer yetmezliği” ölçüsünde “NAFLD skoru” nda belirgin bir iyileşme olduğunu gördü. Buna karşılık, 109 kişinin yalnızca% 21’inde plasebo etkisi gelişti.

Bu sonuçlar, Intercept’in obetikolik asidin bir Faz III çalışmasına başlamasına izin verdi. NASH nüfusunun heterojenliği nedeniyle deneme büyük olacak: Hedef, çoğunlukla 2. Evre veya 3. Evre karaciğer fibrozisine sahip olan 2.500 kişinin kayıt edilmesidir. Bu, önemli bir yara izi taşıdığı fakat yine de siroz olarak düşünülmediği anlamına geliyor.

ABD Gıda ve İlaç İdaresi bir ilacı onaylamadan, o ilacın önce  hastayı iyileştirdiğini tanımladığını görmek istiyor.Bu alanda araştırmacıların çalışmaları için kritik bir öneme sahip. Kabul edilebilir bir deneme tasarımı bulabilmek için FDA ile birlikte çalışan Intercept, kendi NASH ilaçlarını klinikte yürüttükleri sırada diğer şirketlerin izlemesi gereken bir plan hazırladı.

Novartis’in yeni endikasyon keşif biriminin çevirim hekimliği sorumlusu Lloyd Klickstein, “onaylı ilaçları olmayan hastalıklar için,” belirli bir maliyetle sınırlı bir süre içinde yapılabilen bir Faz III programı tasarlamak için net ve planlı olması önemlidir “diye belirtiyor. “Bitiremeyeceğiniz bir programı başlatmak mantıklı değil.”

Endüstri güven endeksi düzenleyici onay yolunda, NASH ile ilgili varlıkların lisanslanması ve satın alımlarının son zamanlarda artmasına katkıda bulundu. San Diego’daki NAFLD Translasyonel Araştırma Birimi olan California Üniversitesi müdürü Rohit Loomba, NASH tedavilerinin klinik çalışmalarının çoğunu tasarladı ve FLINT’in deneme sonuçları yayınlandıktan sonra alana ilgi duyulduğunu fark etti. “Birden gece beş ila 15 şirkete gittik ve şimdi 50 şirketteyiz” diyor.

Yakın zamanda yapılan önemli anlaşmalar arasında, Bristol-Myers Squibb’in Promedior ve Gilead’ın Nimbus Therapeutics’in, yağ asidi sentezinde kritik olan bir enzim olan asetil-CoA karboksilaz (ACC) alosterik inhibitör ailesini satın alma opsiyonunu içeriyor. Ve geçen ay, Allergan bir günde iki şirket satın alarak NASH’ye çarpıcı bir giriş yaptı: Tobira Therapeutics ve Akarna Therapeutics.

Kazananlar için giriş fiyatı çok yüksek. Örneğin, Allergan, iki immünomodülatör reseptör olan CCR2 ve CCR5’i bloke eden ve semptomatik Faz III için hazırlanmış olan cenicriviroc’u yakalamak için Tobira’nın 19 katı kadar miktar olam $1.7milyar  kadar ödemeyi kabul etti.

Gilead Faz II çalışmalarına yeni başlayacak bir ACC inhibitörü getiren Nimbus ile yaptığı anlaşma yaptı.Nimbus İcra Kurulu Başkanı Don Nicholson, “ACC programı için masada dört teklif vardı” dedi. Gilead’in en yüksek teklifi vermediğini ekledi, ancak şirketin mevcut NASH boru hattı ve kombinasyon terapilerindeki köprü tecrübesi bunu en çekici yaptı.

Omurga Araması

NASH’ın kaderini sıcak bir terapötik alan olarak sızdırmaya ek olarak, FLINT verileri, farnesoid X nükleer reseptörünün (FXR) ilacın hedefinin günlük olmasına yardımcı oldu. Intercept’in obetikolik asidine ek olarak, Giclead, Novartis ve Enanta Pharmaceuticals gibi birden fazla şirketten FXR agonistleri, başlangıç ​​aşamalı çalışmalara dahildir.

NASH ilaçları genellikle iki gruba ayrılır: hastalığa neden olan yağ veya iltihaplanmayı anlatan moleküller ve neden oldukları yaralanmaları ele alan moleküller, yani yara izi ve hücre ölümü.

FXR, karmaşık hastalığa çok sayıda katkıda bulunanların düzenlenmesinde eli olduğu için çekici bir hedef haline geldi: safra asitlerinin sentezi ve taşınması, karaciğerdeki ve bağırsaktaki lipidlerin parçalanması ve glikoz düzeylerinin korunması.

Obetikolik asit, FXR’nin doğal ligandlarından biri olan safra asidi chenodeoksikolik asidin bir analoğudur. Vücudumuz tarafından yapılan safra asitlerine yakın durmak, obetikolik aside kendi faaliyetini verir ancak aynı zamanda sorumluluk taşır: safra asitleri sadece bir reseptörü bağlamaz ve açmaz; bu gelişigüzellik yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olur.

Aslında, zaten başka bir karaciğer hastalığının tedavisi için onaylanan obetikolik asit çalışmalarında iki yan etki ortaya çıkmıştır. Birçok kişi obetikolik asit veriyor; kaşıntı veya kaşıntı, çoğu diğer ilaçlarla kontrol altına alabilen veya obetikolik aside ara verip yan etkiler yaşıyordu.     Hasta nüfusuna hizmet eden ve diğer sağlık sorunlarına eğilimli olan bir ilaç için daha endişe verici bir şey, LDL veya “kötü” kolesterol düzeyindeki bir artış oldu.

Obezikolik asidi statinler ile eşleştirerek kolesterolü düşürmekle birlikte rakipler, safrasid olmayan bileşiklerin sentezinde daha güvenli ve etkili olan bir açılım görüyor. Dahası, NASH ile birlikte Japon halkını ilgilendiren obetikolik asidin ikinci bir çalışması, FLINT çalışmasında görülen etkililiği göstermedi. Rakipler, daha güçlü bir bileşiğin, FXR agonistlerinin antifibrotik etkisini artıracağını düşünüyor.

Faz II çalışmalarında bir FXR agonisti olan Gilead’daki klinik araştırmanın başkan yardımcısı John McHutchison, “Bu molekül pek çok bakımdan idealden uzaktır” diyor.

Geliştirmek için bariz alanlar, FXR agonistlerinin potensiyeli ve seçiciliğidir. FXR, tıbbi kimyagerler için basit bir hedeftir: Şirketler, hepsi doğal ligandlara sahip olan diğer nükleer reseptörleri hedef alan güçlü bileşikler geliştirmiştir.

Örneğin, klinikte Enanta’nın EDP-305’e giren en son bileşik, obetikolik asit kadar 20 kat daha güçlüdür. Enanta’nın CEO’su Jay Luly, şirketinin kimyagerleri Intercept molekülünün FXR’ye bağlanma afinitesinin 10.000 katı kadar övünen yeni nesil bileşikleri ortaya attığını söylüyor.

Akarna sadece 18 ay önce lanse edildi ancak Allergan geçtiğimiz ay firmayı satın aldığında FXR’ye yüksek seçiciliğe sahip yeni bir FXR agonisti sınıfı keşfetti. Şirketin kurşun molekülü AKN-083’ün 2017 başında kliniğe girmesi bekleniyor.

Intercept’in CEO’su Mark Pruzanski, bir avuç safra asidi olmayan FXR agonistlerinin diğer hastalıklarda erken klinik çalışmalarda başarısız olduklarına dikkat çekerek, rakiplerin obetikolik asidin potensiyeli ve seçicilik sınırlamaları hakkındaki iddialarına karşı. Kesişme, Faz III çalışmasından 2019 yılına kadar ilk veri grubuna sahip olmayacak.

FXR ÖTESİ

Birçok şirket FXR agonistleri arıyorlar, çünkü yeterince güçlü oldukları takdirde antifibrotik etkilerinin NASH tedavisinde onları köşe taşı terapisi yapabileceğine inanıyorlar. Fakat ilaç boru hattı, farklı mekanizmalarla çalışan, birçoğu diğer hastalıklardan yeniden şekillendirilen ilaçlarla da doludur.  Karaciğer uzmanları, farklı bir nüfusa hizmet etmek için birden fazla tedavi seçeneğine ihtiyaç duyacaklarını kabul ederler. Louis Üniversitesi’nin Karaciğer Merkezi’nden Brent Tetri, “Farklı hastalar, farklı genetik yatkınlıklar veya çevresel maruz kalma gibi, farklı yollarla NASH’ye ulaşabilir” diyor. “Sanırım ilaç herkes için geçerli olmayacak.”  Bunu göz önünde bulundurarak, NASH’daki büyük oyuncular, potansiyel olarak kârlı bir pazarda lider olma umuduyla uyuşturucu portföyü oluşturuyorlar.  Karaciğer uzmanı McHutchison, 2010 yılında Dük’ten Gilead’e geldiğinde, hastalığın birden fazla semptom ve sürücüsüne, yani fibroz, inflamasyon ve glukoz ve lipid metabolizmasına yönelik NASH stratejisinin hazırlanmasında yardımcı oldu. McHutchison, “Hastalığa sebep olan tüm bileşenlerin hedeflenmesinin sadece bunlardan birine odaklanmaktan çok daha başarılı olacağını düşündüm” diyor.  Altı yıl sonra, Gilead’ın klinikte dört farklı ilaç türü var. Şirketin erken evre FXR agonistinin yanı sıra, Faz II çalışmalarında, LOXL2 proteini inhibe ederek fibrozis durdurmaya çalışan monklonal antikor olan simtuzumab da bulunmaktadır; GS-4997, protein kinaz ASK1’i bloke ederek iltihabı ve fibrozun azaltılması anlamına gelen küçük bir molekül; ve yağ asidi sentezini önleyen ACC’nin bir allosterik inhibitörü GS-0976’dır.  Bristol-Myers Squibb, iç araştırma ve Galecto Biotech ve Promedior’u edinme seçeneklerini içeren anlaşmalar yoluyla daha geniş bir antifibroz portföyü oluşturarak son iki yılda farklı bir strateji gerçekleştirdi. Ayrıca California Biyomedikal Araştırmalar Enstitüsü ile işbirliği yapıyor.Şirketin düşüncesi, fibroz varlıklarının başlangıçta diğer hastalıklar için konumlandırılmış olmasına rağmen NASH ile ilgili olabileceğidir.  Bessess Burgess, “Bir topluluk olarak hâlâ netleşmediğimiz şeylerden biri de fibrozun genel anlamda ne kadar kapsamlı olduğu.” Başka bir deyişle, araştırmacılar hâlâ akciğer dokusunda skar üreten bir ilacın karaciğerde yara izi sorununa yol açıp açmadığını bilmiyorlar. “Bunun doğru olması gerektiğine inanmamız için nedenlerimiz var” diyerek, BMS’nin Promedior’un idiyopatik pulmoner fibroz tedavisinin NASH için nasıl kullanılabileceğini düşündüğünü belirtti.

Allergan CEO’su Brent Saunders, anlaşma açıklandıktan sonra konferans çağrısında “Bu hastalığa büyük bir işaret koyuyoruz” dedi.

Sonraki Denemeler

NASH boru hattı giderek daha kalabalık hale geldiğinde, araştırmacılar hastalığın karakteristik fibrozunu ölçmek için daha iyi yollar arıyorlar. Şu anda, karaciğer fibrozu derecesi, bir klinik araştırmada hastaların bir ilacın etkinliğini değerlendirmek için tedaviden önce ve sonra tahammül etmesi gereken bir prosedür olan bir biyopsi ile güvenilir bir şekilde tespit edildi.

“Biz, yanından büyük bir iğne yapıştırıp karaciğerden bir doku örneği alıp ve karaciğerinizden tedaviden önce ve sonrasından söz ediyoruz, Intercept’in Pruzanski yazıyor. Hastalar için, biyopsi hoş olmayan ve riskli; Denemeleri yürüten şirketler için biyopsiler pahalı ve zaman alıcı.  Ve bir karaciğer biyopsisi fibrozun ölçümü için eksik bir yoldur. Karaciğer skarlanması eşit dağılmaz, yani bir numunede görülen fibrozun seviyesi iğnenin nereye yerleştirildiğine bağlıdır.       Bu doğal değişkenliği hesaba katmak için, Intercept’in Obetikolik Asit’in Faz III çalışması gibi klinik araştırmaların büyük olması gerekir.  Karaciğer yağını ve fibrozunu güvenilir şekilde tespit etmek için basit yollar olmaksızın, piyasaya sürülecek herhangi bir ilacın kullanımı sınırlı olabilir. Karaciğer uzmanı Tetri “NASH için etkili terapilere sahip olsak bile, gerçek şu ki pek çok hasta siroz veya ilerlemiş fibroz ile gelmeye devam edecek,” dedi.

UCSD’nin Loomba, son 15 yılda, NASH’yi teşhis ve tedavi etmek için görüntüleme araçlarının ve diğer tekniklerin nasıl kullanılabileceğini değerlendiren lider oldu. Lingoba birçok çabası arasında karaciğer yağını ölçmek için MRI kullanımını inceliyor – göstermesi umduğu şu an daha ucuz ultrason teknikleriyle değiştirilebilen bir testin yanı sıra karaciğer sertliğini incelemek için görüntülemenin kullanılması için yoldur.

Ve araştırmacılar hala NASH ilaçlarının gerçek dünyada nasıl kullanılacağını araştırmaları gerekiyor. Endüstri, hastalığı gerçekten tersine çeviren bir ilaç geliştirirse, soru şu olur: “Bir iki yıl  sonra durur mu? Yoksa sonsuza kadar üzerinde kalır mısın? “Gilead’ın McHutchison soruyor.  “Bunu son zamanlarda dahili olarak tartışıyoruz ve her ikisine de hitap eden hem seçeneklere hem de tasarım davalarına bakmak zorundayız.”

Konuyla ilgili görüş farklılık göstermektedir. Bazı katılımcılar, yağın karaciğere birikmesine devam etmesini önlemek için diyet ve egzersizde önemli bir değişikliğin yasaklanmasıyla -bir diyabet ilacı gibi-kronik olarak tedavi edilmesi gerekeceğine ikna olmuşlardır. Intercept’in Pruzanski’ye göre tedavi yaklaşımı, ilaçların hastalığın gidişatını sürdürülebilir bir şekilde tersine çevirme konusunda ne kadar etkili olduklarıdır.

Ancak NASH belirteçlerini ölçmek için, bazı karaciğer uzmanları, belirli bir süre içinde tedavi edilebilecek ve ardından değişiklikleri izlemek için doğru araçlarla mümkün olabileceğine inanıyorlar. Örneğin, UCSD’nin Loomba, doktorların bir hastanın bir tedaviye nasıl tepki gösterdiğini anlamak için kan testlerini ve görüntüleme araçlarını kullanabileceği ve muhtemelen erken dönem hastalığı olanlar için kronik olmayan akut muamele görmelerine izin vereceklerinden emindir.

Nihayetinde herkes, NASH’ı tedavi etmenin süratli bir ilerleme olmasına rağmen sürmekte olan bir iş olduğunu kabul eder. Loomba, “İki ayda bir yeni şeyler öğreniyorum” dedi. “Kendime şunu söylüyorum: ‘Ah, o kadar aptalmıştım ki o şekilde düşünmüştüm.’

Kaynak : scientificamerican.com