Akciğer Kanserinde İlaç Direnci Bilgisayar Simülasyonları ile Açıklandı
Fotoğraf : EGFR ile kompleks akciğer kanseri ilacı osimertinibin moleküler modelleri. Solda, osimertinib, Cys797 ile tepkimeye girerek enzimin etkili inhibisyonuna ve kanser hücresi ölümüne yol açan bir konformasyon varsayar. Sağda, Osimertinib ile (L718Q mutant formu için olduğu gibi) ek etkileşimler oluşturabilen bir kalıntının EGFR içinde varlığı, EGFR’nin çalışmasına ve kanser hücrelerinin hayatta kalmasına izin veren Cys797 ile reaksiyonunu önler.
Bristol ve Parma Üniversiteleri’nden bilim adamları, osimertinib (akciğer kanserinin çeşitlerini tedavi etmek için kullanılan bir ilaç)’e direnci anlamak için moleküler simülasyonlar kullandılar.
Osimertinib, pek çok tümörde aşırı üreyen bir protein olan epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR) sıkıca bağlanır.
EGFR, hücre proliferasyonu için sinyal üreten bir yol içerir ve bu yüzden ilaçların hedefidir. EGFR’nin etkisini bloke etmek bu yolu kapatabilir ve bu nedenle hastalığı tedavi etmek için iyi bir yoldur.
Osimertinib bu şekilde çalışan etkili bir anti kanser ilacıdır. Kanserli hücrelerin belirli bir mutant EGFR formuna sahip olduğu (T790M) durumlarda, küçük hücreli olmayan akciğer kanserini (NSCLC) tedavi etmek için kullanılır.
2017’de kanser tedavisi olarak kabul edilen “üçüncü nesil” EGFR inhibitörüdür. Osimertinib, kovalent bir inhibitördür: bu nedenle, EGFR’ye kimyasal bir bağ oluşturarak geri dönüşsüz şekilde bağlanmaktadır.
Hastalar genelde osimertinibe iyi yanıt verirken, birçoğu tedaviden bir yıl sonra ilaç direnci kazanır, bu nedenle ilacın etkisi durur.
İlaç direnci ortaya çıkar; çünkü EGFR proteini mutasyona uğrar, böylece ilaç daha az sıkı bağlanır.
L718Q olarak adlandırılan böyle bir mutasyon, yakın zamanda Parma Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Onkoloji Ünitesi tarafından klinikteki hastalarda keşfedildi.
Bu ilaca dirençli mutantta tek bir aminoasit değiştirilir. Diğer ilaca dirençli mutantların aksine, bu değişimin; ilacın etkili bir şekilde bağlanmasını ne şekilde durdurduğunu bilecek kadar belirgin değildi. Bilgiler direncin üstesinden gelecek yeni ilaçlar geliştirmek için çok önemlidir.
Şimdi, tıbbi ve hesaplamalı kimyagerler ile onkologlar arasındaki bir işbirliği, ilaç direncine neden olan ve güçlükle algılanan protein hedefindeki değişiklikleri tam olarak açığa çıkardı.
Bristol ve Parma Üniversiteleri’nden bilim adamları, ileri moleküler simülasyon tekniklerini kullanarak, mutant proteininin yapısının, ilacın reaksiyona girmesini ve bağlanmasını durduracak şekilde değiştiğini gösterdi.
Bristol Üniversitesi Kimya Profesörü Adrian Mulholland, “Bu çalışma; moleküler simülasyonların, kolaylıkla görülemeyen ilaç direnci mekanizmalarını nasıl ortaya çıkardığını gösterir.
“Özellikle, burada proteinlerdeki kimyasal reaksiyonları incelememizi sağlayan kombine kuantum mekaniği / moleküler mekanik (QM / MM) yöntemlerini kullandık.
“Bu; onların biyolojik hedefleri ile reaksiyon gösteren kovalent inhibitörleri araştırmada çok önemli ve farmasötik endüstrisinde ilgi odağı” dedi.
İşbirlikçileri Profesör Alessio Lodola ve Parma Üniversitesi’ndeki İlaç Tasarımı ve Araştırma Grubu’ndan Profesör Marco Mor, “Mutantı tanımlayan ve etkilerini analiz etmeye yardımcı olan meslektaşları ile birlikte çalışmak heyecan verici bir deneyim oldu.” dedi.
“Şimdi, gelecekte kanser tedavisi için EGFR mutantlarını hedef alan yeni ilaçların geliştirilmesinde bu keşfi kullanma zamanı.”
Hikaye Kaynağı:
Malzemeler Bristol Üniversitesi tarafından sağlandı.
Kaynak : sciencedaily.com
