Araştırmacılar Kemoterapiden Sonra DNA’nın İyileşme Sürecini Gözlemliyor
Fotoğraf: Çift sarmallı bir yapıya sahip olan DNA birçok mutasyona ve çeşitliliğe sebep olabilir. Kaynak: NIH
Kemoterapinin zarar verdiği hücreler bir Amazon Prime teslimatının gerçekleştiği süre içerisinde en önemli DNA’larını tamamen onarabilirler. Farelerin karaciğerleri üzerinde yapılan bir çalışmaya göre sonuçlar bunu gösteriyor.
Nobel ödüllü Aziz Sancar liderliğindeki bir araştırma ekibi, yaygın olarak kullanılan kemoterapi ilaç sisplatininin zarar verdiği DNA’nın, kanserli olmayan dokularda iki sirkadiyen döngü içinde veya iki gün içinde büyük oranda yenilendiğini gözlemledi.
Journal of Biological Chemistry’de yayımlanan sonuçlar tümör hasarını artırırken yan etkileri en aza indirmeyi amaçlayan stratejileri konu alan kronokemoterapinin gelişimi hakkında bilgi verebilir.
Sisplatin birçok kanser için öncül ilaçtır, fakat böbreklerde ve karaciğerde ciddi yan etkilere ve periferik sinir hasarına yol açabilir. Sisplatin kanserli hücrelerle birlikte başka hücreleri de DNA’larına zarar vererek öldürdüğü için Sancar ve ekibi sağlıklı hücrelerdeki DNA onarımı modelini ortaya çıkarmayı amaçladı. Normal hücrelerde sirkadiyen saat DNA onarımının ritmini artırır ancak bu tümörlü hücrelerde böyle değildir.
UNC School of Medicine’de Biyokimya ve Biyofizik profesörü Aziz Sancar “Çoğu kanser türü işlevsel bir saate sahip değil ve bu nedenle herhangi bir doku için uygun olan vakitte kansere yakalanabilirsiniz” dedi.
Daha önce yapılan bir çalışmada Sancar ve ekibi sirkadiyen kontrollü DNA onarımının iki mekanizmasını kapsayan tüm hayvanların genomundaki DNA onarımına ilişkin ilk gözlemi yaptı.
Bazı genler için hasarlı DNA’nın saptandığı ve düzeltildiği evre olan transkripsiyonun sirkadiyen saat tarafından kontrol edildiğini buldular. Transkripsiyon her gen için özeldi çünkü günün farklı zaman dilimlerinde gözlemlenen pikler bunu gösteriyordu. Sancar, geriye kalan kopyalanmamış DNA için onarımın daha az etkili ve kontrollü olduğunu ve maksimum eşlenmenin öğleden sonra 4 ve 6 saatleri arasında olduğunu söylüyor.
Sancar ve ekibi bir önceki deneylerinde sisplatinin enjekte edilmesinden iki saat sonra DNA’yı incelemişlerdi fakat JBC’deki yeni çalışmalarında sisplatinin daha klinik olarak ilgili bir zaman diliminde uygulanmasının ardından DNA’nın yenilenmesini incelemek istedi.
Sancar, “Bu sürecin hastalarda ne yaptığını özetliyoruz. Hastaya 10 gün veya iki hafta aralıklarla sisplatin (damardan) veriyorsunuz. Böylece bir doz vermiş oluyorsunuz ve hastayı bir hafta iyileşmeye bıraktıktan sonra ikinci dozu veriyorsunuz. Biz de bu yüksek dozlu uzun periyotlarda ne olacağını bilmek istedik” dedi.
Ekip, laboratuvarlarında sisplatin enjekte edilen farelerdeki hasarlı DNA parçalarını saptamak ve sıralamak için geliştirilen ve XR-seq olarak bilinen bir yöntem kullandı. 70 gün boyunca DNA’nın tek bir nükleotidinin çözünürlüğünde ne zaman ve nerede onarıldığını gösteren haritalar ürettiler.
Sancar’ın ekibi kopyalanan DNA’nın iki sirkadiyen döngüde neredeyse tamamen düzeldiğini gözlemledi. Sancar “Bu genlerin yenilenmesi ilk 48 saat boyunca onarımın çoğunluğunu oluşturdu ancak sonrasında kopyalanamayan DNA’nın onarımı baskın hale geldi ve bu süreç haftalarca devam etti” dedi.
Sancar aynı zamanda, kopyalanmamış DNA’daki kalan hasarın eşlenmemiş normal hücreler için zararlı olmadığını açıkladı. Fakat bu hasar kontrolsüz bölünen kanser hücreleri için ölüme yol açabilir.
Sancar DNA onarımının zaman çizelgesi hakkındaki bu yeni bilginin başarılı kronokemoterapilerin tasarımına yardımcı olabileceğini ancak bu bilginin klinik olarak ele alınabilmesi için daha fazla deney yapılması gerektiğini söyledi.
Sancar şu anda onkologlarla birlikte çalışmakta ve normal dokulardaki toksisiteyi azaltan ve kanserli hücrelerle savaşan bir tedavi bulabilmek için insan tümörü yerleştirilmiş farelerdeki yeni sisplatin dozajlarını değerlendirmektedir.
Kaynak: phys.org
