Araştırmacılar Parkinson Hastalığını Gözlemlemek için Yeni Moleküller Keşfetti

Fotoğraf: Renkli küreler olarak gösterilen bir “örnek” moleküllü alfa-sinüklein (beyin nöronlarında bulunan polipeptit proteini) iplikçiğinin kimyasal yapısı daha önceden tanımlanmış bir bağlanma bölgesine bağlıdır. Penn’deki araştırmacılar son dönemde molekülleri sayısal olarak tanımlamak ve incelemek için yeni bir yöntem ispat ettiler ki bu yöntem daha sonra Parkinson hastalığı ile bağlantılı proteinlerin incelenmesi için görüntüleme kontrol robotlarına dönüştürülebilir.  (E. James Petersson)

Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl Parkinson hastalığı tanısı konan 200,000 hastanın çoğuna teşhis, genellikle sarsıntılar ve konuşma güçlükleri gibi şiddetli belirtilerin görülmesinden sonra koyuluyor. Araştırmacılar, nörolojik hastalıkların daha erken fark edilmesi ve tedavi edilmesi amacıyla, belirtiler ortaya çıkmadan önce hastalığın ilerleyişini gösteren biyolojik molekülleri görüntülemenin yeni yollarını arıyorlar. Böyle bir aday ve Parkinson hastalığının bilinen bir özelliği; alfa-sinüklein proteini kümelerinin oluşumudur ve 20 yıldan daha uzun süre önce tanımlanmış olmasına rağmen beyindeki alfa-sinüklein kümelerini izlemek için güvenilir bir yol henüz geliştirilmemiştir.

Şimdi, Chemical Science’da yayımlanmış yeni bir çalışma, Parkinson hastalığının ilerleyişini göstermeye yardım edebilecek molekülleri tanımlamak için yenilikçi bir yaklaşım tanıttı. E. James Petersson, Robert Mach ve Virginia Lee’nin laboratuvarlarındaki araştırmacılar tarafından yürütülen bu kavram kanıtlama çalışması; araştırmacıların, beyindeki ilerleyici nöron kaybıyla tanımlanan hastalıkları geniş çapta incelemek için yeni molekülleri nasıl görüntüledikleri ve nasıl test ettikleri konusundaki paradigmayı değiştirebilir.

Bu gibi protein kümelerinin incelenmesi yeni izleyiciler; klinisyenlerin pozitron emisyon tomografiye (PET) yönelik organları ve dokuları görüntülemek için kullandıkları radyoaktif molekülleri gerektirir. PET izleyici geliştirme alanında üst düzey bir araştırmacı olarak Mach ve grubu, bir alfa-sinüklein geliştirmek için Micheal J. Fox Vakfı ile birkaç yıl çalıştı ancak proteinin yapısı hakkında bilgi olmadan, tanılayıcı araç olarak kullanılacak yeterli seçicilikte adaylar bulamadılar.

Sonrasında, alfa-sinüklein yapısının ilk ilanı ve hesaplamalı kimya alanındaki işe yarar araçların artmasıyla Mach ve Petersson, bir alfa-sinüklein PET izleyici geliştirmek üzere iş birliği yapmaya başladı. Radyokimya ve protein mühendisliğindeki şahsi uzmanlıklarını birleştirerek, alfa-sinüklein proteini potansiyel izleyici moleküllerinin nereye bağlanabildiğini ve alfa-sinükleine özgü olabilecek molekülleri keşfetmelerini ve tasarlamalarını sağlayacak can alıcı bilgileri doğrulayabildiler.

Araştırmacılar en son çalışmalarında, yüksek verimli bir hesaba dayalı metot geliştirdiler, bunlardan hangilerinin alfa-sinüklein üzerindeki bilinen bağlanma bölgelerine bağlandığını görmek için milyonlarca aday molekülü taramalarına izin verdiler. Daha önce ileri sürülmüş bir yöntemi temel alarak, yaklaşımları ilk olarak alfa-sinüklein bağlanma bölgesine mükemmel şekilde uyum sağlayan bir sözde-molekül “örnek” tanımlar. Sonrasında bu örnek, hangilerinin benzer bir yapıya sahip olduğunu görmek için ticari açıdan elde edilebilir gerçek moleküllerle karşılaştırılır. Araştırmacılar daha sonra laboratuvarda test edilecek adayların listesini daraltmaya yardım etmesi için diğer bilgisayar programlarını kullanırlar.

Bilim insanları tarama yöntemlerinin verimliliğini değerlendirmek için, taranan 7 milyon bileşikten 20 umut vadeden adayın bir alt kümesini belirlediler ve iki tanesinin alfa-sinükleine son derece yüksek bağlanma ilgisine sahip olduğunu buldular. Araştırmacılar aynı zamanda bu yeni yöntemi daha da doğrulamak için Lee grubunun sağladığı fare beyni dokularını kullandılar. Araştırmacılar, araştırma yöntemlerinin kendine has doğasına dayandırdıkları başarı oranlarından etkilendiler ve hoş bir şaşkınlık yaşadılar. Patersson “Kesinlikle işin içinde biraz da şans var” diyor ve ekliyor: “Muhtemelen en büyük sürpriz, tam anlamıyla ne kadar iyi çalıştığıdır.”

Bu meseleyi ele almak için “örnek” yöntemini kullanma fikri ilk olarak, Parkinson Vakfının yaz kulübünün bir parçası olarak Washington Üniversitesi Protein Tasarımı Enstitüsünde hesaplamalı kimya teknikleri öğrenirken, yazar ve doktora mezunu John “Jack” Ferrie’ye geldi. Petersson, “Yaz kulübü, öğrencileri Parkinson hastalığını araştırmada başvurulabilecek yeni yöntemler konusunda eğitmek için tasarlandı ve gerçekten amacına ulaştı. Jack’in aklına gelen fikirler PET izleyicilerini sayısal olarak tanımlamak için hem benim hem de Bob Mach’in laboratuvarındaki büyük çabanın temelini oluşturdu.” diyor.

Şimdilerde, birden çok kuruluşa ait büyük bir bağışın parçası olarak, Petersson, Mach, Lee ve diğer birçok ortak çalışan Parkinson ve diğer beyindeki ilerleyici nöron kaybıyla ilişkili hastalıklar için PET izleyiciler geliştirme amacıyla, bu bulgudan öğrenilen dersleri almaya hazırlandı. Mach, “Bunu gerçekten, “PET incelemeyi geliştirmeyi nasıl başarırız?” konusunda bir çığır açıcı olarak görüyorum. Önemli olan, çok kısa bir süre içinde milyonlarca bileşiği görüntüleyebilmemiz ve alfa-sinüklein ile bağlanma ilgisi yüksek olan çok sayıda bileşiği tanımlayabilmemizdir. Aynı yöntemi, önemli ancak sahaya zorluklar çıkaran diğer araştırmaların geliştirilmesi için de uygulayacağız.” diyor.

Gelecekteki çabaların amacı, protein yapısının ayrıntılandırılmış bilgisini kullanan yüksek verimli güvenilir araçlar geliştirerek, yeni izleyici adayları bulmak ve onları teste hazır olur olmaz kliniğe sokmaktır. Bağışın zaman çizelgesi hakkında Petersson; “Normal olanla karşılaştırıldığında, bu şüphesiz ki hızlandırılmış.” diyor. “Bu, endüstride 10-15 yıl alan bir şey olabilir ve biz bunu yaklaşık beş yılda yapmaya çalışıyoruz.”

March, bu çabanın, kapsamlı ve eşsiz becerilere sahip araştırmacılar ve işbirlikçiler tarafından mümkün kılınmış başarıyla “Penn’de işlerin nasıl yürüdüğüne” mükemmel bir örnek olduğunu ekliyor. “Penn mükemmel bir yer çünkü gerçek bir iş birliği ruhuna sahip birçok yetenekli insan var ve bu günlerde ve bu çağda bilim yapmak için gereken de bu.”

Kaynak : phys.org