İlaç Benzeri Moleküllerin Üç Boyut Şekillerini Hızla Tahmin Eden Model

Fotoğraf : MIT araştırmacıları, yapısının 2 boyut  grafiği verilen bir molekülün olası  3 boyut şekillerini hızla tahmin edebilen bir derin öğrenme modeli geliştirdiler. Bu teknik ilaç keşfini hızlandırabilir.

Bilim adamları, etkili yeni ilaçlar keşfetme arayışlarında, hastalığa neden olan proteinlere bağlanabilen ve işlevlerini değiştirebilen ilaca benzer moleküller ararlar. Proteinin belirli yüzeylerine nasıl bağlanacağını anlamak için bir molekülün 3 boyutlu şeklini bilmeleri çok önemlidir.

Ancak tek bir molekül binlerce farklı şekilde katlanabilir, bu nedenle bu bulmacayı deneysel olarak çözmek moleküler samanlıkta iğne aramaya benzer zaman alıcı ve pahalı bir işlemdir.

MIT araştırmacıları, bu karmaşık görevi kolaylaştırmak için makine öğrenimini kullanıyor. Sadece moleküler yapısının 2 boyutlu grafiğine dayalı olarak bir molekülün 3 boyutlu şekillerini tahmin eden bir derin öğrenme modeli oluşturdular. Moleküller tipik olarak küçük grafiklerle temsil edilir.

GeoMol sistem, molekülleri yalnızca saniyeler içinde işler ve bazı ticari yöntemler de dahil olmak üzere diğer makine öğrenimi modellerinden daha iyi performans gösterdiğinde  Bilgisayar Bilimi ve Yapay Zeka Laboratuvarı’nda (CSAIL) doktora sonrası araştırmacı olan Octavian-Eugen Ganea, GeoMol’ün ilaç şirketlerinin laboratuvar deneylerinde test etmeleri gereken molekül sayısını azaltarak ilaç keşif sürecini hızlandırmasına yardımcı olabileceğini söylüyor. Bu yapıların 3 boyutlu uzayda nasıl hareket ettiğini düşünüldüğünde , molekülün gerçekten esnek olan yalnızca belirli kısımları vardır, bu dönebilir bağlar. Bu çalışmanın en önemli yeniliklerinden biri, aşağıdaki gibi konformasyonel esnekliği modellemedir. Kimya Mühendisliği Bölümü’nde yüksek lisans öğrencisi ve makalenin başyazarı olan Lagnajit Pattanaik, “Bu gerçekten yapıdaki dönebilen bağların potansiyel dağılımını tahmin etmeye çalışmakla ilgili” diyor.

Bir Molekülün Haritalanması

Bir moleküler grafikte, bir molekülün tek tek atomları düğümler olarak temsil edilir ve onları birbirine bağlayan kimyasal bağlar kenarlardır. GeoMol, özellikle grafikler üzerinde çalışmak üzere tasarlanmış, mesaj ileten sinir ağı adı verilen derin öğrenmede yeni bir araçtan yararlanır ve böylelikle  araştırmacılar, moleküler geometrinin belirli unsurlarını tahmin etmek için bir sinir ağını ileten bir mesaj uyarladılar.

Bir moleküler grafik verildiğinde, GeoMol başlangıçta atomlar arasındaki kimyasal bağların uzunluklarını ve bu bireysel bağların açılarını tahmin eder. Atomların düzenlenme ve bağlanma şekli, hangi bağların dönebileceğini belirler. GeoMol daha sonra her bir atomun yerel komşuluğunun yapısını ayrı ayrı tahmin eder ve burulma açılarını hesaplayarak ve ardından bunları hizalayarak komşu dönebilir bağ çiftlerini birleştirir. Bir burulma açısı, bu durumda dört atomu birbirine bağlayan üç kimyasal bağa bağlı üç parçanın hareketini belirler. Burada, döndürülebilir bağlar çok çeşitli olası değerler alabilir. Dolayısıyla, bu ileti geçen sinir ağlarının kullanımı, bu tahmini etkileyen birçok yerel ve küresel ortamı yakalamamızı sağlar. Dönebilen bağ, birden fazla değer alabilir, ve tahminimizin bu temel dağılımı yansıtabilmesi istenir.

Mevcut Engellerin Üstesinden Gelmek

Moleküllerin 3 boyutlu yapısını tahmin etmenin en büyük zorluklarından biri kiraliteyi (kiral terimi, kendisinin rotasyonla elde edilemeyen bir ayna görüntüsünü oluşturabilen veya bu ayna görüntüsüne sahip olan cisimleri, özellikle molekülleri tanımlamak için kullanılır) modellemektir. Kiral bir molekül, bir çift el gibi ayna görüntüsünün üzerine bindirilemez (ellerinizi nasıl döndürürseniz çevirin, özelliklerinin tam olarak aynı hizaya gelmesine imkan yoktur). Bir molekül kiral ise, ayna görüntüsü çevre ile aynı şekilde etkileşmeyecektir. Bu, ilaçların proteinlerle yanlış etkileşime girmesine neden olabilir ve bu da tehlikeli yan etkilere neden olabilir.

Mevcut makine öğrenimi yöntemlerinin genellikle kiralitenin doğru bir şekilde tanımlanmasını sağlamak için uzun ve karmaşık bir optimizasyon sürecini içerir. GeoMol, her bir bağın 3 boyutlu  yapısını ayrı ayrı belirlediğinden, tahmin sürecinde kiraliteyi açıkça tanımlayarak, olay sonrasında optimizasyon ihtiyacını ortadan kaldırır. Bu tahminleri gerçekleştirdikten sonra GeoMol, molekül için bir dizi olası 3B yapı çıkarır.

Süper Hızlı Bir Model

Araştırmacılar, modellerini, Jeffrey Cheah Mühendislik Kariyer Geliştirme Başkanı Rafael Gomez-Bombarelli ve yüksek lisans öğrencisi Simon Axelrod tarafından geliştirilen bir molekül veri kümesini ve alabilecekleri olası 3 boyut şekilleri kullanarak test ettiler. Makine öğrenimi modelleri ve diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında, modellerinin bu olası 3 boyutlu  yapılardan kaç tanesini yakalayabildiğini değerlendirdiler. Hemen hemen tüm durumlarda GeoMol, test edilen tüm metriklerde diğer modellerden daha iyi performans gösterdi.

Pattanaik “Modelimizin süper hızlı olduğunu gördük, bu gerçekten heyecan vericiydi. Ve daha da önemlisi, daha fazla döndürülebilir tahvil ekledikçe, bu algoritmaların önemli ölçüde yavaşlamasını beklersiniz. Ama bu görülmedi . Hız güzel bir şekilde ölçekleniyor.” dedi.  Pattanaik, özellikle bu proteinlerin içindeki 3 boyutu  yapıları hızlı bir şekilde tahmin etmeye çalışılan uygulamalar için, bu tür modelleri ileriye dönük olarak kullanmak için umut verici olan döndürülebilir bağların sayısı ile ilgili olduğunu söylüyor.

Gelecekte, araştırmacılar, belirli bir protein ile etkileşime girecek küçük molekül yapılarını belirlemek için modeli kullanarak GeoMol’ü yüksek verimli sanal tarama alanına uygulamayı umuyorlar. Ayrıca, birçok esnek bağa sahip uzun moleküllerin yapısını daha etkili bir şekilde tahmin edebilmek için GeoMol’u ek eğitim verileriyle iyileştirmeye devam etmek istiyorlar.

Kaynak:phys.org