Astım İlacı Geliştirmeye İlişkin Yeni Görüşler
Fotoğraf: CCR1-Gi komplekslerinin Cryo-EM yapıları.
Astım dünya çapında en sık görülen kronik solunum yolu hastalıklarından biridir ve yaygınlığı artmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar astım görülme sıklığının çeşitli ülkelerde %1 ile %18 arasında değiştiğini ortaya koymaktadır. Tüm dünyada 400 milyondan fazla insan astım hastasıdır. Çin’de 20 yaş ve üzeri astım hastalarının sayısı 45,7 milyonun üzerindedir. Ancak astım tedavisi tatmin edici değildir. Bu nedenle, astım patogenezini araştırmak ve yeni terapötik hedefleri belirlemek acil ihtiyaçtır.
Zhejiang Üniversitesi Tıp Fakültesi İkinci Bağlı Hastanesinden Prof. Shen Huahao ve Prof. Ying Songmin, endojen kemokin CCL15’in farklı N-terminal kesmelerini dengeli olarak tanımlamak ve karakterize etmek için Zhejiang Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Prof. Zhang Yan ile bir araya geldi ve CCR1’i hedef alan astım ilaçlarının geliştirilmesi için sağlam bir temel oluşturan endojen kemokin CCL15’in farklı N-terminal kesilmelerini tanımladılar. Bulguları 24 Aralık’ta Nature Chemical Biology dergisinde yayımlandı.
2003’ün başlarında Shen Huahao, eozinofillerin doğrudan astıma neden olabileceğini göstermede öncülük etti. Shen ve Ying, 10 yıldan uzun bir süredir aralıksız çabalarla kemokin reseptör CCR1 aktivasyonunun kilit rolünü daha da aydınlattılar. CCR1 ve ligandlarını ilk kez astım tedavisi için yeni hedefler olarak tanımladılar.
Bununla birlikte, yaklaşık yirmi yıldır, kemokin reseptörlerini hedefleyen astım için tüm küçük molekül ilaçları Faz II klinik çalışmalarda başarısız oldu.
“CCR1 aktivasyonunun enflamasyondaki hayati anahtarını açıkça belirledik, ancak bunu engellemenin uygulanabilir bir yolunu bulamıyoruz. Çünkü içsel mekanizmasını deşifre edemiyoruz. Bu nedenle, onu tam olarak düzenleyemiyoruz,” dedi. “Bu gizemi çözmek için CCR1 ve ligandları arasındaki etkileşim hakkında dikkatli bir anlayış kazanabileceğimizi umuyoruz.” dedi.
Kemokin reseptörü CCR1, G protein bağlantılı reseptör (GPCR) türlerinden biridir. GPCR’ler en büyük transmembran protein ailesini oluşturur ve insan vücudundaki en önemli ilaç hedefidir. Prof. Zhang Yan uzun zamandır GPCR sinyalizasyon ve yapısal farmakoloji alanında çalışmaya kendini adamıştır. Kriyojenik-elektron mikroskopi tabanlı GPCR yapısal farmakolojisi geliştirmiş ve GPCR yapısal farmakoloji alanında bir dizi başarıya imza atmıştır.
Böylece Shen, Ying ve Zhang, CCR1’in G protein kompleksinin farklı CCL15 kesilmelerine bağlı yüksek çözünürlüklü yapısını çözmek için birlikte çaba sarf ettiler.
Enflamasyonda metalloenzimlerin artan salgısının, CCL15 ligandlarını farklı uzunluklarda üç alt tipe kesebilen keskin bir bıçak gibi davrandığını buldular: CCL15L, CCL15M ve CCL15S. Bu üç kemokin farklı sinyal yollarına yol açabilir.
Cryo-EM yoğunluk haritaları, CCR1’in ortez bağlayıcı cebindeki Tyr291 ‘in (Y291) yan zincirinin farklı ligandlarla belirgin uyumlar sergilediğini ortaya koydu. CCL15’in sinyal özellikleri, Y291 mutasyona uğradıktan sonra neredeyse havada kayboluyorlardı, bu da Y291’in CCR1’de CCL15’in aktivasyonuna aracılık eden anahtar amino asit bölgesi olduğunu gösteriyor. Farmakolojik ve hesapsal çalışmalarla birlikte, bu çalışma GPCR ligandlarının tanımlanmasında ve sinyalizasyonda Y291’in vazgeçilmez rolünü ortaya koydu.
Zhang, “Y291, sinyallerin yönünü belirleyen bir demiryolu anahtarcısı gibidir,” dedi. “Sinyal moleküllerinin CCR1’i nasıl aktive ettiğini öğrendikten sonra, onları çalışmaktan alıkoymanın yollarını çalışabileceğiz. Sonuç olarak, gelecekteki çalışmalarımızda bu makasçıyı nasıl mühürleyebileceğimizi düşünebiliriz.”
“Temel araştırmaların nihai amacı klinik tıbba hizmet etmektir. Daha sonra, CCR1’i hedefleyen yapı odaklı küçük moleküllü ilaçların geliştirilmesi üzerinde çalışacağız. Şimdiye kadar, küçük moleküllü ilaçlar ve CCR1’in tanımlama mekanizması üzerine yapılan araştırmalarda bazı ilerlemeler kaydettik.” dedi.
Kaynak: phys.org
