Antidepresan, Laboratuvarda Yetiştirilmiş Mini Beyinlerdeki Bebek Nöronlara Zarar Verdi

Johns Hopkins Bloomberg Halk Sağlığı Okulu’ndaki araştırmacılar, ortak bir ilacın gelişmekte olan beyin üzerindeki zararlı yan etkilerini tespit etmek için kök hücreden türetilmiş “mini beyin” kullanıldı. Mini beyinler, hücresel mekanizmaları gelişmekte olan insan beyninin modellerini taklit eden insan hücreleri ile geliştirilmiş ve insan gözüyle zar zor görünen minyatür insan beyni modelleridir.

Bilim insanları mini beyinleri ,  antidepresanın – paroksetin- sinapsların büyümesini veya nöronlar arasındaki bağlantı noktalarını baskıladığını ve önemli bir destek hücresi popülasyonunda azalmaya yol açtığını belirlemek için kullandılar. Paroksetin, diğerleri arasında Paxil ve Seroxat markaları altında satılmaktadır.

Hamile kadınlarda plasentayı geçebilen paroksetin, büyük ölçüde bilinen kalp ve akciğer kusurları riski nedeniyle erken gebelikte kullanıma karşı bir uyarı ile birlikte gelir. Bazı epidemiyolojik çalışmalar da paroksetinin otizm riskini artırdığını ileri sürmektedir. Yeni bulguların, bu ilacın ve sınıfındaki diğerlerinin gelişmekte olan beyin üzerindeki etkileri hakkındaki endişeleri artıracağı muhtemeldir.

Çalışma yazarları, bulguların BrainSpheres olarak adlandırdıkları laboratuvarda üretilen mini beyinlerin geleneksel hayvan testlerine iyi bir alternatif olduğunu öne sürdüğünü söylüyor. Özellikle, genç beyinlere zararlı ilaçları ve diğer kimyasalları ortaya çıkarabilirler.

Doerenkamp-Zbinden Çevre Sağlığı ve Mühendisliği Bölümü Başkanı ve Bloomberg Okulu Hayvan Testleri Alternatifleri Merkezi Direktörü Thomas Hartung: “Otizm de dahil olmak üzere nörogelişimsel bozuklukların yaygın olması ; bunların yaygın ilaçlara veya diğer kimyasallara maruz kalmasından kaynaklanabileceğine dair artan bir endişe var. Bununla birlikte, geleneksel hayvan testleri çok pahalı olduğu için bu soruyu doğru bir şekilde araştıramadık.” dedi.

Hartung ve arkadaşları, erken beyin gelişimini modellemek için mini beyinleri geliştirdiler. Beyin dokusunun küçük kümeleri, yetişkin insanlardan, genellikle derilerinden hücreler alıp kök hücrelere dönüştürülerek ve daha sonra genç beyin hücrelerine gelişmek için kök hücreleri biyokimyasal olarak iterek yapılır. Mini beyinler, birkaç aylık bir süre boyunca ilkel beyin benzeri bir organizasyon oluştururlar. İnsan hücrelerinden yapıldığı için, insan beyni üzerindeki etkileri tahmin etme olasılıkları daha yüksek olabilir . Laboratuvarda seri üretilebildiği için, hayvanlarla çalışmaktan çok daha ucuzdur.

Tek bir kimyasal madde için yapılan bir dizi hayvan toksikolojisi testi ortalama olarak yaklaşık 1.4 milyon dolardır ve bu da ilaçlarda ve diğer tüketici ürünlerinde kullanılan kimyasalların büyük çoğunluğunun neden hiçbir zaman toksisite için test edilmediğini açıklar. Buna karşılık, mini beyin kullanarak toksisite testi sadece birkaç bin dolara mal oluyor.

Yeni çalışmada, bilim insanları  paroksetinin nörogelişimsel etkilerini test etmek için mini beyinleri kullandılar. Paroksetin  ve sınıfındaki SSRI’lar  veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri olarak bilinen diğer antidepresanlar, yılda en az yüz milyonlarca reçeteyi oluşturan dünyanın en yaygın reçeteli ilaçları arasındadır.

Araştırma ekibi, doku kümeleri geliştikçe sekiz hafta boyunca mini beyinleri iki farklı paroksetin konsantrasyonuna maruz bıraktı. Her iki konsantrasyon da ilacın insanlarda kan seviyeleri için terapötik aralık içerisindeydi. Deneylerde, araştırmacılar ayrıca her biri farklı bir kök hücreden türetilen iki farklı mini beyin seti kullandılar.

Bilim insanları, paroksetinin önemli bir nöron öldürme etkisine sahip olduğunu gözlemlemeselerde  daha yüksek konsantrasyonda  sinapsların önemli bir bileşeni olan sinaptofizin adı verilen bir proteinin seviyelerini  % 80’e kadar azalttığını buldular.  Paroksetin, sinaps ile ilişkili diğer iki markerin seviyelerini de azalttı. Benzer şekilde ekip, paroksetinin nörit adı verilen yapıların normalde aşırı büyümeyi azalttığını gözlemledi. Son olarak araştırmacılar  paroksetine maruz kalan mini beyinlerin kontrollerden ziyade beynin uygun “kablolaması” için çok önemli olan oligodentrositlerin (destek hücreleri) % 75’e kadar daha az geliştiğini kaydetti.

Bu etkiler ilacın gelişmekte olan nöronlar arasındaki normal bağlantı oluşumunu engelleyebileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak otizmin veya diğer bozuklukların temelini oluşturabilir.

Çalışma aynı zamanda, gelişmekte olan beyin üzerindeki ilaçların olumsuz etkilerini tespit etmek için mini beyin temelli testlerin potansiyelini de göstermektedir.

Hartung:  “Bu raporda, mini beyinlerle test etmenin bir kimyasalın sadece bariz etkilerini değil nispeten ince nörogelişimsel etkileri ortaya çıkarabildiğini gösterebildik. Paroksetinin otizme neden olup olmadığı, hayvan testleri veya epidemiyolojik analizlerle çözülemeyen on yıl süren bir tartışma konusu olmuştur. Bu nedenle mini beyinleri, yaygın olabilecek uyuşturucu ve kimyasalların risklerini daha geniş bir şekilde değerlendirmek için ve otizme katkıda bulunmak için uygun bir  teknoloji olarak görüyoruz. “ dedi.

Hartung ve meslektaşları kısa süre önce ABD Çevre Koruma Dairesi’nden hayvan testlerine alternatif olarak teknolojilerini geliştirmeleri için hibe aldılar.

Kaynak: sciencedaily.com