Benzen Esaslı Problar Bir Anti-Kanser İlaç Hedefinde İki Gizli Bağlanma Yerini Vurguluyor
Yeni bir kanser tedavisi araştırmasında, A*STAR araştırmacıları, önceden bilinmeyen bağlanma yerlerini veya “ceplerini” ortaya çıkaran hesaplamalı bir strateji geliştirdi.
Daha etkili kanser tedavileri muhtemelen ortaya çıkacaktır. Kanser ilaçlarının keşfi, hedef proteindeki bağlayıcı ceplerin tanımlanması ve karakterizasyonuna dayanır. Tipik olarak, bu değerlendirme statik protein yapılarına dayanan hesaplamalı bir teknik ile yapılır. Ancak proteinlerin doğasından gelen esnekliği, ilaçlarla temas sırasında şekil değiştirme eğilime sebep oluyor. Belli bağlayıcı cepler uygun bir substituent ile etkileşmezse saptanamadan kalabiliyor ve bu nedenle konvansiyonel simülasyonlar tarafından atlanabiliyorlar. Bu gizli cebin, genellikle su-itici veya hidrofobik kısımları ortamda sadece düşük polariteye sahip substitüent varsa açılıyor.
Bununla başa çıkabilmek için, Biyoinformatik Enstitüsü’nden Yaw Sing Tan ve Chandra Verma, ligand-haritalama moleküler dinamiği (LMMD) adı verilen prob esaslı bir yöntem geliştirdi. Bu teknik anti-kanser hedef proteini olan MDM2’deki gizli bağlayıcı cepleri bulmak için kullanıldı. Sonuca ulaşan tahminler, uzun süredir A*STAR ile ortak çalışan p53 Laboratuvarı, Kimyasal ve Mühendislik Bilimleri ve aynı zamanda İngiltere’deki Newcastle Üniversitesi’nden biyologlar tarafından doğrulandı.
Tan ilk olarak bu prob esaslı yöntemi başka bir hedef protein için tasarladığını ve konvansiyonel simülasyonlarda kapalı halde bulunan gizli bağlayıcı cepleri başarılı bir şekilde tespit ettiğini belirtti. Ardından şunları ekledi, “Daha sonra bu yaklaşımı, mevcut MDM2 inhibitörlerinde potansiyelini geliştirebileceğimiz bir bilinmeyen bağlanma yeri keşfedebilir miyiz diye düşünerek MDM2’ye uyguladık.”
Hidrofobik cep keşif probu olarak benzen molekülünü kullanarak, araştırmacılar hesaplamalı olarak MDM2’de 2 yeni bağlanma yeri belirledi. Tan, “Bu bölgelerin tümör süpresör proteini p53’e ne kadar yakın olduğunu görünce çok heyecanlandık.” Dedi.
Daha ötesi, araştırmacılar daha güçlü “zımbalanmış peptitlere” öncülük etmesi için yeni bölgeler bulmayı umuyor. Bunlar, son zamanlarda güçlü p53 aktivatörleri olarak ortaya çıkan, bir hidrokarbon zinciri tarafından kimyasal olarak kararlı hale getirilmiş aminoasit helezonlarıdır. Sonuç olarak, MDM2 ile güçlü bağları olan ve p53’ü aktive ettiği bilinen analoglardan zımbalanmış peptitler oluşturuldu ve bu peptitlerin MDM2’ye olan afiniteleri belirlendi. Simülasyonları, MDM2’deki peptit bağlarının ceplerdeki p53’ten daha kuvvetli olduğunu, biyofiziksel ve X ışınları kristalografisi deneyleri ile eşleştiğini gösterdi.
Tan, “Bu metod, inhibisyon için hedef olabilecek yeni bağlanma bölgelerini ortaya çıkarmak amacıyla, diğer anti-kanser protein hedeflerini sorgulamak için kullanılabilir.” Dedi. Ekip şu anda LMMD problarının diğer ligand tipleriyle bağlantısını sağlamak için çalışıyor.
Kaynak : phys.org
