Hafıza Kayıplarını Gidermede Histondeasetilaz-2 (HDAC-2) Enzimlerinin Etkisi
Alzheimer hastalarının beyinlerinde hafızadan sorumlu genlerin çoğu bilişsel gerilemeye bağlı olarak genetik blokajdan dolayı işlevsiz hale gelir. MIT (Massachusetts Teknoloji Enstitüsü) araştırmacıları farelerde bu durumu tersine çevirebileceklerini bu blokaja neden olan (hafıza kaybına neden olan) enzime müdahale ederek gösterdiler. HDAC2 (histondeasetilaz-2) olarak bilinen enzim, genleri sıkıştırarak tanımlanamayacak şekilde kapatıyor.
Bilim insanları ve ilaç firmaları yıllardır bu enzimi bloke edecek ilaçlar geliştirmeye çalışıyor, ancak ilaçların çoğu beraberinde HDAC ailesinin diğer üyelerini de bloke ederek toksik yan etkilerin görülmesine sebep oluyor. MIT grubu ise sadece HDAC2 enzimini Sp3 adı verilen bağlayıcı bir ortak ile olan etkileşimini bloke ederek hedef alan yeni bir yol buldular. Araştırmacılar, HDAC2’yi engelleyen büyük bir protein kullandılar, ancak ilaç olarak uygulamanın kolaylıkla sağlanabilmesi için daha küçük molekülleri araştırmayı planlıyorlar.
Çalışmanın başyazarlarından Li-Huei Tsai, HDAC2’nin sinaptik gen ifadesini regüle ettiği spesifik bir mekanizmayı keşfeden ilk ekip oldukları için heyecanlı olduklarını dile getirdi.
Hatırlanabilir Etkileşimler
2007’de Tsai ilk olarak farelerde, HDAC’nin aktivitesini durdurmanın hafıza kaybını önlediğini keşfetti. HDAC’ler çeşitli gruplara ayrılmakla birlikte başlıca görevleri histon proteinlerini kromatin adı verilen yapıların oluşumunda rol alacak şekilde modifiye etmektir.
Tsai, HDAC2’yi hedef alan belirli bir yol bulmak amacıyla hafızanın oluşumu için gerekli genleri enzime bağlamaya yardımcı olacak proteinleri tanımlamakla işe başladı. Öncelikle, otopsiden alınan, Alzheimer hastalığına yakalanmadan ölen HDAC2 seviyesi yüksek 28 ve HDAC2 seviyesi düşük 35 kişinin beyinlerine ait gen ifadesinin analizlerini gerçekleştirdi. Analiz sonucu HDAC2 seviyesi 2000’den fazla ile yakından eşleşen ve birlikte işlev gösterebilecek gen elde etti. Sonrasında araştırmacılar, ileri testler uygulamak amacıyla bu genlerden üçünü seçti. Bu testler, Sp3 olarak adlandırılan genin HDAC2 blokajı için gerekli olduğunu gösterdi.
Belirli Hedefler
Araştırmacılar sonrasında Alzheimer hastalığının fare modelinde Sp3 düzeylerini düşürürlerse neler olacağını incelediler. Bu farelerde de önceki çalışmalarda olduğu gibi HDAC2’yi bloke etmenin ne tür sonuçları doğuracağını araştırdılar ve Sp3’ün deaktivasyonunun farelerin uzun süreli anı oluşturmaya katkı sağladığını gözlemlediler.
Bu amaçla, araştırmacılar HDAC2 proteininin Sp3’e bağlandığı kısmı tespit ettiler. HDAC2’yi çokça üretmek için nöronlar tasarladıklarında, çoğu Sp3’ün HDAC2’yi bloke ettiğini ve hafıza-bağlantılı genlerin blokajdan kurtulduğunu gözlemlediler. Ayrıca, hücre çoğalmasının engellenmediği sonucuna vararak genel olarak kullanılan HDAC inhibitörlerinin sahip olduğu yan etkileri göstermeyeceği kanaati getirdiler.
Çalışmada, bu etkileşimi bloke etmek için araştırmacılar yaklaşık 90 aminoasit kullandı, ancak bu sayının ilaç olarak kullanımda çok fazla olabileceğini düşünerek; aynı etkiyi verebilecek daha küçük bir yapı tasarlamayı ya da Sp3-HDAC2 etkileşimini bozacak bir kimyasal bileşik bulmayı umut ediyor.
Tsai, ileri çalışmalarla, diğer genler ile HDAC2 arasındaki bağıntının bulunmasını ilaç hedeflerini belirlemekle birlikte umuyor. Ayrıca, bu yaklaşımın travma sonrası stres bozukluğu gibi yüksek HDAC2 düzeylerini içeren diğer hastalıkların tedavisinde işe yarayıp yaramayacağını araştırmayı planlıyor.
Kaynak: mit.edu
