İlaç Benzeri Organik Molekülleri Hızlıca Yapan Kurulum
Fotoğraf: Illinois Üniversitesi kimya profesörü Martin D. Burke ve araştırmacı arkadaşı Dr. Daniel J. Blair tarafından molekül oluşturmak için kullanılan yeni nesil makine, karmaşık doğal ürünleri yeniden oluşturmak için yapı taşları yaklaşımını kullanarak küçük molekülleri sentezlemek için tasarlanmıştır. Kimyasal madde oluşturmaya yönelik bu yeni yaklaşım, yeni ilaç geliştirme yeniliklerini büyük ölçüde genişletebilir ve küçük moleküllere dayanan teknolojilere kapı açabilir.
3D Moleküllerin Otomatik Oluşturulması İlaç Keşfinde Devrim Yaratabilir
Bilimin en meşakkatli disiplinlerinden biri olan organik kimya çok daha kolay hale gelecek. Kimyagerlerden oluşan bir ekip altı yıl önce, potansiyel farmasötikler, boyalar ve parfümler de dahil olmak üzere çok çeşitli organik moleküller oluşturabilen robotik bir sistem meydana getirdi. Ancak kurulumun yetenekleri sınırlıydı: Zincirler ve 2D halkalar gibi düzlemsel moleküller oluşturabilirdi ancak birçok ilacın ve maddenin gerektirdiği 3D yapılar için hiçbir şey yapamazdı.
Şimdi, 3D özelliği de geldi. Ekip bu hafta? 3D organik molekülleri sentezlemek için sistemin tasarımını yeniden düzenlediklerini ve laboratuvardaki organik kimyacılar tarafından titizlikle bir araya getirilen moleküllerin çoğunu oluşturmaya otomatik kurulumların olanak sağladığını bildiriyor.
Michigan Üniversitesi’nden tıbbi kimyacı Timothy Cernak “Bu önemli bir başarı.” diyor, bu çalışmada yer almayan Ann Arbor ise, “Bu, uzun zamandır kimya için bir ‘kutsal kâse’ niteliğindeydi.” diyor.
Robotlar daha önce DNA, RNA ve kısa zincirli proteinlerin yapımında devrim yaratmıştı. İlerleme hızlıydı, çünkü her durumda, bu biyopolimer denilen yapılar, her biri aynı kimyasal bağ ile birbirine bağlanabilen nispeten az sayıdaki yapı taşından oluşuyor.
Farklı atomlar arasında ve farklı açı ve yönelimlerde bağ yapmak için bir dizi reaksiyon koşulu, katalizör ve reaktif vb. kullanan küçük organik moleküllerde (ilaçlar ve başka birçok uygulama için gerekli olanlar) durum böyle değildir. Organik moleküller benzer bir bağlantıyla birbirine bağlı tren vagonları gibi davranmak yerine, düzensiz şekilli ahşap parçalarını istenen mimaride bir araya getirerek bir dizi doğrama tekniğiyle zanaatkar mobilyalar yapmaya benzer.
Sonuç olarak, sentetik organik kimya sadece bu zanaat ile birlikte yılların deneyimine sahip olanlara açık kalmıştır. Urbana-Champaign Illinois Üniversitesi’nde kimyager olan Martin Burke, “Bunu değiştirmeye çalışıyoruz.” diyor.
Burke ve meslektaşları 2015 yılında çok çeşitli organik bileşikleri sentezleyebilen bir makine meydana getirerek bu yola başladılar. Bunu yapmak için işe, biri karbon atomuna bağlı MIDA, diğeri farklı bir karbona bağlı boranat adı verilen iki kimyasal bağlayıcı içeren farklı şekillerdeki çok çeşitli kimyasal yapı taşları ile başladılar. Makine daha sonra reaktantları boru ile sırasıyla taşır, böylece ilk önce MIDA ile bir araya gelmiş yapı taşları ikinci olarak boranat ile bir araya gelir. MIDA ve boranat bağlayıcıları, birbirlerine bağlanmak için bağlandıkları karbon atomlarını üzerlerinden atarlar. İkinci yapı taşının MIDA’sı daha sonra üçüncüsünde boranatla bağlanır, karbon atomlarını birleştirir, istenen molekül tamamlanana kadar bu işlem devam eder.
Kurulum, birçok ilaç benzeri organik bileşiğin oluşturulmasına olanak sağladı. Burke, bu ilk makaleden bu yana, 250’den fazla akademik ve endüstriyel laboratuvarın, 750’den fazla yayın ve 200 patent başvurusu ortaya çıkaran yeni molekülleri sentezlemek için MIDA-boranat kimyasını kullandığını söylüyor.
Ama bu yaklaşım her şeyde işe yaramadı. Bunun nedeni, bir yapı taşındaki MIDA ile diğer taraftaki boranat arasındaki bağlantının neredeyse her zaman iki karbon atomunu ve bunlara bağlı atomları tek bir düzlemde bağlayan bir “sp2-sp2” bağı oluşturmasıdır. Cernak, “Doğa düz değil, 3D olarak yaşıyor.” diyor. Antibiyotiklerden parfümlere kadar sayısız organik molekül, iki karbonun bağlarından bazılarının karbonların bulunduğu düzlemden çıktığı, bir taburenin bacaklarının oturulan düzlemsel merkezden üç farklı yere inmesine benzeyen sp3 bağları olarak adlandırılan bağları içerir.
Burke ve meslektaşları sp3 bağları kurmak için MIDA-boronat bağlayıcılarını kullanmaya çalıştılar. Ancak böyle bir bağlantı yapmak daha sert reaktifler gerektirir, bu da MIDA gruplarını yapı taşlarından kopararak, sadece hedeflenen bileşik yerine geniş bir yan ürün karışımı yaratan kontrolsüz, bir dizi kademeli kimyasal reaksiyona neden olur.
Ekip günümüzde, TIDA olarak bilinen bir MIDA benzeri bağlayıcı keşfederek bu sorunu çözdü. Burke ve meslektaşlarının bu hafta Nature‘da yayınladığı rapora göre, TIDA bağlayıcıları MIDA bağlayıcılarından 1000 kat daha kararlıdır, bu da sp3 bağları oluşturmak için gerekli olan daha sert reaktiflere dayanmalarını sağlar.
Elinde TIDA-boronat bağlayıcılar bulunan ekip, moleküler sentezleyicisini kullanarak iki karmaşık doğal ürün, ieodomycin C adı verilen bir antibiyotik ve sch725674 adı verilen bir antifungal bileşik oluşturdu. Her ikisi de kiral merkez olarak bilinen, elementlerin iki farklı ayna görüntüsü yönelimlerinin düzenlendiği merkezi içerir. Bu tür kiral merkezler birçok ilacın ve diğer organik bileşiklerin işlevinin anahtarıdır.
Burke, gerekenin TIDA ve boronat bağlayıcıları içeren yapı taşlarının -molekül yapan sistemin onları bir araya getirebileceği- kütüphanelerini oluşturmak olduğunu söylüyor. “Spesifik olmayanların, bu sayede, tuşlara basarak molekül yapabilmelerini istiyoruz.” diyor.
Burke şimdi bu tür kütüphaneleri tedarik etmek için kimya şirketleriyle görüşme halinde ve otomatik kurulumunu ticarileştirmek için çalışıyor, böylece dünyanın dört bir yanındaki laboratuvarlar bunu kullanabilir. Ayrıca, yeni organik bileşikleri potansiyel yeni ilaçlar olarak hayal etmek adına yapay zekâ yazılımı oluşturmak için meslektaşlarıyla birlikte çalıştığını söylüyor. “Yeni moleküller yapmak çocuk oyuncağı haline gelirse, bu engel hayal gücüne dönüşür.”
Kaynak: science.org
