İlaç Keşfinde Proteinleri Temel Alan Yeni Teknoloji
Prof.Dr. Timothy Springer (Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi) tarafından protein ile ilgili yenilikçi çalışmalar yürütülmesi amacıyla kurulan enstitü (Institute for Protein Innovation, IPI) ilaç keşfi için yeni protein teknolojisi arayışında bulunuyor.
Watson ve Crick, 1950’li yıllarda DNA’nın ikili sarmal yapısını aydınlığa çıkarmadan önce biyokimyacılar, hayvan vücudunun gerekli kısımlarından (dokularından) parçalayarak ya da öğüterek aldıkları proteinleri ekstrakte edip inceliyorlardı. 1990’lara gelindiğinde İnsan Genom Projesi (Human Genome Project) başlatıldı. Proje, tüm insanların biyolojik temellerinin keşfedilmesi ve hastalıkların tedavisinde anahtar rol üstlenmesi açısından umut vaad ediyordu. Ancak, protein bilimi olarak DNA ve RNA üzerine yapılan ve hızla artan çalışmalar geride kalmıştı.
Genom, mutasyona uğradığında hastalığa yol açan genin tanımlanmasını içeren bilgi hazinesini bünyesinde barındırırken araştırmacılar, henüz genlerin gerçekte buradaki rolünü ve mutasyonların fonksiyonlarını nasıl değiştirip insanlarda hastalığa neden olduğunu tam olarak anlayamadı.
Şimdilerde proteinler eksik parçanın tamamlanmasındaki önemli kısım olarak görülüyor.
Springer ise DNA ve RNA üzerine yapılan araştırmaların finansal desteğinin proteinlere verilene göre daha fazla olduğu görüşünde, oysa proteinlerin hemen her ilaçta hedef ve çoğu durumda kendi başına terapötik ilaç olarak hizmet ettiği fikrini paylaşıyor.
Hızlandıran Antikorlar
Günümüzde piyasada bulunan ilaçların neredeyse yarısı proteinleri baz alıyor olup bunlar, çoğunlukla (vücudumuzdaki seçici bölgelerin, kendi antikorlarımızın) hastalığa yol açan organizmalar tarafından üretilen proteinleri hedef aldığı monoklonal antikorlardır. Araştırmacılar, proteinlerin işlevini aktive ya da bloke eden antikorlar üretmek için on yıllardır uğraşıyor, bu durum da araştırmacılara genlerin ve proteinlerin vücuttaki fonksiyonunu belirlemede önemli fayda sağlıyor.
Başarılı sonuçlar elde edildikçe ilaç üreticileri kanser gibi hastalıklarda sorumlu olan proteinleri hedef alan antikorların seri üretim yollarını aramaya başladı. Ancak, tedaviye yönelik olarak kullanılmak üzere antikorların geliştirilmesi çalışmaları hala büyük sorunları beraberinde getiriyor.
Öncelikle, antikorlar genel olarak insandaki hedef proteinleri içeren fare gibi hayvanlara bağışıklık kazandırılmasıyla elde ediliyor. Bu proses yavaş oluyor ve her zaman etkin şekilde gerçekleşmiyor: Eğer fare ve insan proteinleri çok benzerse farenin bağışıklık sistemi insan proteinlerini yabancı olarak görmüyor ve antikor üretmiyor. Böylelikle, oldukça önemli pek çok molekül antikorları hedef almadan yapıdan ayrılıyor.
İkinci olarak, yayınlanan çalışmalarda kullanılan birçok antikor ekstra testlerle tam olarak valide edilmiyor. Bu durum, bilimsel olarak ilerlemeyi yavaşlatmanın yanı sıra asıl antikor tabanlı çalışmaların sonuçlarının yeniden yapılmasını zorlaştırıyor.
Proteinlerin Araştırılması
İngiliz biyokimyager Greg Winter’ın da aralarında bulunduğu bir grup araştırmacı bu problemlerin üstesinden gelmek için “moleküler ekran” teknolojisini keşfetti. Teknoloji, antikor ya da antikor parçalarından oluşan benzersiz bir kütüphane niteliği taşıyor.
Araştırmacılar, maya gibi tek hücreli organizmalara antikor üretmesi amacıyla gen yerleştirdi ve mayadan yapılan antikorları yüzeyde görünür kılmak için modifiye etti. Sonrasında, her biri eşsiz bir antikor özelliği gösteren milyarlarca maya hücresi ilgili proteinle karıştırıldı. Son adım ise iki aşamalı prosesle beraber güçlü bir şekilde hedef proteinlere bağlanan mayayı bulup çıkarmak oldu.
Maya yerleştirilen gene bağlı olarak antikor ürettiği için organizmalar, bir farenin bağışıklık sistemine cevap veremeyeceği şekilde antikorlara karşı moleküller tasarlamada kullanılabilir. Ayrıca bu teknik, genomik ve proteomik yaklaşımlar doğrultusunda yüksek verim elde etmek için geliştirilebilir. Ancak çözülmesi gereken başka sorunlar da mevcut. Antikor seçme prosesinde hedef olarak kullanılacak pek çok proteini üretmek hala hayli zor. Diğer yandan antikor üretimindeki uzman sayısı yetersiz.
Springer, çözümün sentetik antikorlara ve (daha önce denenmeyen bir ölçekte) onların hedef proteinlerine ilişkin gerekli altyapıyı oluşturmak, geliştirmek ve valide etmek olduğuna inanıyor. IPI’nın ilk çabası da hücre dışında bulunan her insan proteinini hedef alarak iyi valide edilmiş antikorları açık kaynak kütüphanesi şeklinde geliştirmek olacak.
Kaynak: harvard.edu
