Katalizör, Fosforlu İlaçlara Kiral Kıvrım Yerleştirdi
Basit moleküller, antiviral ilaç sentezinde fosfor stereokimyasının baş ağrısının üstesinden gelmiştir.
Kiral fosfor bileşikleri oluşturma problemini çözmek için farmasötik devi Merck & Co bilim adamları tarafından basit bir katalizör tasarlanmıştır. Halen deneme aşamasında olan ve hastalığı tedavi edebilen bir ilaç sınıfından biri olan yeni bir hepatit C ilacı sentezlemek için katalizörü kullanmaya devam etmişlerdir.
Hepatit C ilaçları; Sofosbuvir, Sovaldi gibi koruyucular güçlü antivirallerdir. Sofosbuvir, hepatit C hastalarının %97’ sine kadar iyileştirmekte ve Dünya Sağlık Örgütü’ nün temel ilaç listesinde yer almaktadır. Birçok biyolojik aktif molekülde olduğu gibi, protidler de birkaç kiral karbona sahiptir. Ayrıca birçoğunun kiral fosfor atomu da vardır.
Fosforun kiralitesi, bir ilaç olarak protidlerin etkinliği üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Emory Üniversitesi’nde araştırmacı ve Pharmasset’in kurucusu olan Raymond Schinazi şöyle açıklamaktadır: “Sofosbuvir’de S izomeri, karaciğer hücrelerinde R izomerine göre beş ila on kat daha güçlüdür.” Sovaldi’ yi yapan şirket bu yeni çalışmaya dahil değildir. Kimyagerler, seçici olarak kiral karbon yapma konusunda sağlam bir kavrayışa sahiptirler, ancak kiral fosfor merkezleri için az sayıda sentez vardır.
Daniel Direcco liderliğinde bir Merck & Co ekibi, zorlu stereoizomer ayrımlarından kaçınmaya ve yan ürün miktarını azaltmaya yardımcı olan protidlerde fosforun kiralitesini kontrol eden basit bir katalizör tasarlamıştır. Sadece %2 katalizör ile, MK-3682’nin R izomerini %90’ı aşan verimle elde etmişlerdir. MK-3682, şu anda Merck’te 3. Evre klinik testlerinde kullanılan bir hepatit C ilacıdır.
Dirocco’nun ekibi, tamamen yeni bir reaksiyon getirmek yerine, bir fosfokloridat ile bir nükleozidi birleştirerek bilinen bir yöntem kullanmıştır. Sadece tek bir fosfor enantiyomeri üretecek kadar küçük katalizörleri bulmak için yolu koyulmuşlardır. İlk olarak reaksiyonun mekanizmasını araştırmışlardır. Direcco şöyle açıklamaktadır: “ Geçiş aşamasında gerçekleştirdiği işlevlerin her ikisini de yerine getirebilen bir katalizörün geliştirilmesini sağlayan ilginç kinetik etkiler bulduk ve bunları aynı moleküle yerleştirdik.” Bilişim tasarımı ve deneysel testlerin bir kombinasyonu daha sonra bikarbonat katalizörlerine yönlendirmiştir.
2005 yılından bu yana protidlerle çalışan Cardiff Üniversitesi’nden Youcef Mehellou: “Bu yöntemin sevdiğim yanı, protidleri daha önce yapmış olduğunuz gibi yapmanızı sağlar.” şeklinde yorum yapmıştır ve ayrıca şunları da eklemiştir: “Bu katalizörü yalnızca eklemeniz gerekiyor. Stereokontrolü geliştiriyor, verimi kitlesel olarak arttırıyor ve 5-hidroksil grubuna yönelik seçiciliği arttırıyor.”
Merck ekibi üyesi olan Ian Davies, Merck’in MK-3682’yi hazırlama sürecini patentli hale getirmesine rağmen ‘diğer dönüşümler için katalizörün patentini almadık’ demektedir. Katalizörü kendi laboratuvarında kullanmayı düşünen Mehellou ise, “Araştırmacılar bu mekanizmadan esinlenerek daha basit bir katalizör tasarlayabilirler diye düşünüyorum.” demiştir.
Kaynak: chemistryworld.com
