Küçük Moleküller Grip Virüsünün Zayıf Noktasını Buluyor
Fotoğraf: JNJ6715, JNJ8897 ve JNJ4796’nin kimyasal yapıları.
Griple savaşmak için antikorlar tarafından kullanılan mekanizmayı taklit eden küçük bir ilaç molekül adayı oluşturuldu. Pandemik grip tehdidinin yanı sıra her yıl mevsimsel grip salgını tehdidi ile birlikte bu yaklaşım anti-grip ilaçlarının cephaneliğini artırırken, bilim insanları virüsün tüm türlerine karşı koruma sağlayan evrensel bir grip aşısı aramaya devam ediyor.
İnfluenza virüsleri, hızla gelişerek aşıların ve antiviral ilaçların etkinliğini sınırlayabilir. 2009 küresel domuz gribinin salgını ve kuş gribi türlerinin ortaya çıkması riski, virüsün farklı türler arasında aynı kalan veya korunan kısımlarını hedef alarak direncin üstesinden gelen yeni ilaçlara acil ihtiyaç olduğu anlamına gelir.
Grip virüsünün korunmuş bir bölgesi, hemaglutinin adı verilen mantar şeklindeki bir yüzey proteininin sapıdır. Mevsim gribi aşılarından üretilen antikorların genellikle hedef aldığı hemaglutinin baş kısmıdır. Erişilebilir olmasına rağmen, baş kısım türden türe değişkendir, bu nedenle her yıl yeni bir grip aşısına ihtiyaç duyulur. Bununla birlikte hemaglutinin gövdesi zor bir hedef olarak kalmıştır.
Son yıllarda, hemaglutinin kökünü hedefleyen ve virüsün hücrelerle kaynaşmasını durduran, virüs partikülünü etkili bir şekilde kilitleyen ve enfeksiyonu önleyen geniş nötrleştirici antikorlar keşfedilmiştir. Bu evrensel bir aşı için umut verici bir yol olsa da bir araştırma ekibi, spesifik olarak nötrleştirici bir antikorun mekanizmasını taklit eden ve oral yolla alınabilen küçük moleküllü bir ilaçla başarılı bir şekilde kökü hedef almıştır.
“Küçük moleküllerin tasarımı için antikor destekli bir yaklaşım kullanma stratejisi, konvansiyonel tıbbi kimya yaklaşımlarından farklıdır” diyor, Janssen ilaç firması ile işbirliği yapan Scripps Araştırma Enstitüsü’ndeki eş yazar Ian Wilson ve ekliyor: Antikor bilgileri sadece daha evrensel aşıların tasarımı hakkında düşünmek için değil, aynı zamanda geniş etkili tedavi edicilerin tasarımı için de paha biçilemez.
Ekip, öncelikle geniş bir nötrleştirici antikor olan hemaglutin sapının aynı kısmını hedefleyen bileşikleri tarayarak küçük molekülü geliştirdi. Bilim adamları, grip enfeksiyonunu in vitro olarak nötrleştiren bir benzilpiperazin bileşiğine ulaştı. Molekül daha sonra bağlanma ve virüs nötralizasyonunu iyileştirmek için modifiye edildi ardından stabilite ve oral biyoyararlanım için rafine edildi.
Daha sonra farelere domuz gribi türü(H1N1) enfekte edilmeden bir gün önce ilacın oral dozları verildi. Ardından fareler yedi gün boyunca ilacın günlük dozlarını aldı. 21 gün sonra bütün bu fareler hala canlıydı. Karşılaştırma ile farelerin sadece yarısı, bileşiğin daha az etkili bir versiyonuyla ayrı bir deneyde hayatta kaldı. Diğer deneyler, küçük moleküllü ilacın, insan akciğer hücrelerinde de H1N1 enfeksiyonunu nötralize ettiğini ortaya koydu.
“Çalışma rasyonel ilaç tasarımının iyi bir örneğidir” diyor Imperial College London’da bir grip viroloğu olan Wendy Barclay. ‘Bununla birlikte, profilaktik doz içeren bir dozaj rejimini tanımlamıştır. Her ne kadar bu büyük bir salgın sırasında uygulanabilir bir strateji olsa da, çok daha gerçekçi bir senaryo olduğundan, enfeksiyondan bir veya iki gün sonra tedavi edici olarak verildiğinde ilacın ne kadar etkili olduğunu görmek önemlidir.’
Kaynak: chemistryworld.com
