Parkinson ile Mücadelede Hedeflenen İlaç Keşfi
Alzheimer ve Parkinson hastalıkları gibi nörodejeneratif hastalıklar için yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesindeki başarısızlıklar ve eksiklikler belgelenmiştir. Fakat sonunda ümitsizce tedavi bekleyen hastalar için işler değişebilir. Genetik anlayışımızdaki gelişmeler yeni tedavilerin potansiyel gelişimi için net bir yön vermiştir.
Örneğin Parkinson hastalığı alanında, lösin yönünden zengin tekrarlayan kinazlardaki mutasyonlar (LRRK2) ailesel Parkinson’un en yaygın nedenlerinden biri olarak tanımlanmıştır. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, LRRK2 aktivasyonunun, İdiyopatik Parkinson’un (bilinen hiçbir genetik ya da çevresel nedeni olmayan Parkinson) patogenezi ile ilgili olabileceğini öne sürmektedir. Bu kanıt LRRK2 inhibisyonunu, yeni ilaç gelişimi için ilgi çekici bir hedef haline getirmiştir. Eğer araştırmacılar bu aşırı aktif enzimi inhibe edebilirlerse, sonuç olarak Parkinson’un motor ve bilişsel semptomlarına neden olan beyindeki dopamin kaybına yol açan değişiklikleri önleyebilirler.
Nörodejeneratif hastalıklar için yeni ajanlar (enzimler, ilaçlar vb.) geliştirmek her zaman zor olmuştur ve herhangi bir hastalık alanı için yeni tedaviler keşfetmek hiçbir zaman basit değildir. İlaç keşfi birden fazla bilim dalından yetenekli bireylerin bir araya gelmesini ve ortak bir amaç için takım olarak çalışmayı gerektirir. Geçmişte, bazıları işlemin skalasını arttırmanın bu yola çıkan adayların sayısında artışa neden olacağını düşünüyordu. Ancak bugün, mesele ‘hedefe yapılan atış sayısı’ değil, ‘topu filenin arkasına almak’ asıl meseledir.
Hastalık ile ilgili altta yatan süreci dikkatlice anlayarak; kritik süreçleri hedef almak, bu süreci değiştiren seçici bileşenleri geliştirmek ve hastalığın ilerlemesinde bir azalmaya yol açmak mümkündür. Bu değişiklikleri anlayabilmek için birden fazla ortak ile iletişime geçmeli ve birlikte çalışmalıyız. Akademisyenler, kâr amacı gütmeyen vakıflar, endüstri ve sözleşmeli araştırma kuruluşların hepsi hastalıkları değiştirebilen yeni tedavilerin geliştirilmesi için bilgi ve becerilerini birleştirmede rol oynayabilirler.
LRRK2’nin Araştırılması
Parkinson’un araştırılması, endüstrisi ve akademisyenleri için Michael J. Fox Vakfı ile iş birliği içinde olan Charles River, LRRK2’nin Parkinson’daki rolünü ve olası inhibisyonunu anlamak için birçok konu üzerinde çalıştı. Farklı kimyasal sınıflardan birçok bileşik, LRRK2’nin aktivitesini inhibe etmek için hücre bazlı analizlerde sentezlenmiş ve test edilmiştir. Hücre bazlı modeller bu bileşiklerin etkinliğini test etmek için önemli bir başlangıç aracıdır. Dirençli hücre bazlı modeller, tıbbi kimyagerler tarafından sentezlenen yüzlerce bileşiği hızlı bir şekilde taramak için kullanılabilir.
Etki, seçicilik ve ilaca benzerlik gibi özelliklere sahip bileşikler daha sonra Parkinson’un araştırma modellerinde doğrulanabilirler. Bununla birlikte, herhangi bir bileşik araştırma modeline dahil olmadan önce, araştırmacıların hedef etkileşimi ve kabul edilebilir bir yan etki profili ile Parkinson hastalarında etkili olması için doğru ilaca benzer özellikler göstermesi gerekir. Bu özellikler metabolik stabilite gibi özellikleri içerir (bileşiğin çok hızlı bir şekilde parçalanmasını istenmez). Bileşikler, genotoksisite ya da kardiyovasküler riske yol açabilecek hedeflerle etkileşime girmediklerini doğrulanması için değerlendirileceklerdir. Hedef dışı deneyler olarak adlandırılan bu hücre temelli deneyler, yalnızca daha gelişmiş modellerde ve insanlarda başarılı olması muhtemel olan bileşiklerin dikkatli seçimini sağlar.
Bu hedef dışı hücre temelli analizleri kullanmak, ileriye dönük başarısızlık sayısını ve sonraki aşamalarda ihtiyaç duyulan araştırma modellerinin sayısını önemli ölçüde azaltmıştır.
Fotoğraf : Parkinson hastalığının 6-OHDA fare modelinin beynindeki bir amfetamin kaynaklı sinyal değişikliğinin BOLD aktivasyon haritası kullanılarak yapılan MRG ölçümleri, Charles River Laboratuvarları
LRRK2’yi inhibe eden bileşikler tanımlanmıştır ve bir araştırma LRRK2 inhibitörünün, bir Parkinson hastalığı modelinin beynindeki LRRK2’nin fosforilasyon seviyelerini etkili bir şekilde azalttığını göstermiştir. Yakın zamanda elde edilen sonuçlar Neuroscience Dernegi 2018 yıllık toplantısında sunulmuştur. Çalışma, Charles River, Merck, Pfizer, Atuka şirketleri ve Parkinson Araştırmaları için Michael J. Fox Vakfı gibi birkaç kurum arasında gerçekleşen bir iş birliğinin sonucudur. Araştırmacılar, bu seçici LRRK2 inhibitörünü kullanarak, insanın mutasyona uğramış A53T alfa-sinüklein proteinini, Parkinson hastalığının klasik bir belirtisi olan Lewy kütleri olarak adlandırılan protein kümelerinin ana bileşeni, ifade eden bir adeno birleşimi virüs ile tedavi edilen iki farklı modelde potansiyel tedavinin doz-yanıt etkinliğini ve hedef dışı etkilerini incelediler.
Alfa-sinükleinin aşırı ekspresyonu, dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna neden olur ve Parkinson hastalığının temel semptomlarını taklit eden dopamin üretiminden sorumlu olan temel enzimi azaltır. Bileşik, beynin LRRK2 fosforilasyonunu doza bağlı olarak inhibe ederek hedef etkileşimi gösterdi ve bileşik iyi tolere edildi. LRRK2 sadece Parkinson ile ilişkili beyin bölgelerinde yer almıyor, akciğerlerde ve böbreklerde de mevcut. Bileşik sadece beyin LRRK2 aktivitesini inhibe etmedi, aynı zamanda akciğerlerde ve böbreklerdeki enzimin aktivitesini de inhibe etti.
Akciğerlerin hücresel yapılarında morfolojik değişimler meydana geldi. Bu, LRRK2 inhibisyonu yoluyla Parkinson’un tedavisi ile ilgili önemli endişeleri gündeme getirdi. Bununla birlikte, LRRK2, Parkinson’un ilerlemesini önlemek için ilk gerçek fırsatlardan birini sunuyor gibi göründüğü için sanayi, akademi ve sözleşmeli araştırma kuruluşlarının bir birlikteliği olan LRRK2 Güvenlik Girişimi, Parkinson araştırmalarının birlikte yürütülmesi ve bu bulguların önemini anlamak için verilerin iş birliğiyle paylaşılmasını Michael J. Fox Vakfı aracılığıyla sağlamış oldu. Michael J. Fox Vakfında Araştırma Programları Direktörü olan Marco J. Fox, “Bu, LRRK2 kinaz inhibitörlerinin kliniğe girmesini hızlandıran, LRRK2 alanındaki kilit ortaklıklarla eşi benzeri görülmemiş bir ön birliktelikti” dedi. Bu birliktelik sayesinde, başka çalışmalar akciğer patolojisinin tersine çevrilebilir olduğunu ve değişiklikler meydana gelmesine rağmen bunların asemptomatik olduklarını ve akciğer fonksiyonunda herhangi bir değişikliğe yol açmadıklarını gösterdi.
Ek olarak uzun vadeli çalışmalar bu profili doğruladı ve ilk LRRK2 inhibitörü klinik gelişimi başladı. Gelişimin ilk günleri, ancak Aşama 1 klinik verileri önceki çalışmaları doğruladı ve gönüllülerin solunum fonksiyonlarında bir değişiklik ortaya çıkmadı. Bu sonuçlar Parkinson hastalığı toplumunda büyük heyecan oluşturdu, çünkü LRRK2 inhibisyonunun bu hastalara gerçek bir fayda sağlayabileceğini gösterecek daha uzun süreli çalışmalar bekliyorlar.
LRRK2’nin bu hikayesi; akademisyenlerin, ilaç endüstrisinin, kâr amacı gütmeyen araştırma kurumlarının ve sözleşmeli araştırma kuruluşlarının yeteneklerini, yeni tedavileri ve ilaçları keşfetmek için bir araya getirmeleri gereken gerçek bir iş birliği yolculuğu olduğunu gösterir. Bununla birlikte, bütün bilim dallarının, Parkinson hastalığı gibi ciddi derecede zayıflatıcı hastalıkları tedavi etme potansiyeli sunan yeni ajanların (enzim, ilaç, vb.) risklerini ve faydalarını anlamak için iş birliğini kullanması da önemlidir.
Kaynak : rdmag.com
