Hap Olarak Alınabilen Peptitler
Fotoğraf: Mide ve bağırsaklardaki enzimler tarafından parçalanmayan çift köprülü bir peptitin yapısı. İki dengeleyici kimyasal köprü kırmızı ile gösterilmiştir. Kredi: C. HEINIS
Peptitler, insan vücudunda, bitkilerde veya bakterilerde çeşitli işlevleri kontrol etmek için oluşan kısa amino asit zincirleridir. Şeker metabolizmasını kontrol eden insülin ve nakil sonrası organ reddini baskılayan siklosporin gibi çeşitli peptitler ilaç olarak kullanılır. 40’tan fazla peptit halihazırda ilaç olarak onaylanmış ve milyarlarca gelir elde etmiştir. Şu anda klinik çalışmalarda yüzlerce peptit bazlı ilaç vardır.
Ancak bu ilaç peptitlerinin neredeyse hiçbiri oral yoldan alınamaz. Peptitler gıdanın önemli bir parçası olduğundan, mide ve bağırsaklar onları parçalayabilen sayısız enzim barındırır, bu da peptit bazlı ilaçların çoğunun gastrointestinal sistemden geçişe dayanmadığı anlamına gelir.
Uçları kimyasal köprülerle birleştirilen -böylece omurga daha az esnek olmakla beraber enzimler tarafından saldırmak zor olduğundan lineer yapıya göre daha kararlı olur- “siklik” peptitler üretmeyi umuyoruz. 2018 yılında EPFL’deki Christian Heinis’in araştırma grubu, çift köprülü peptitler olarak adlandırılan bir peptit formatı geliştirdi; daha yüksek stabilite sağlayan iki kimyasal köprü tarafından siklize edildi. Başarısına rağmen bu tür peptitlerin çoğu, gastrointestinal sistemde bulunan muazzam enzimatik basınçtan kurtulmak için yeterince kararlı değildi.
Şimdi ise Heinis’in grubu, bir hastalık hedefini ilgilendiren ve gastrointestinal sistemin enzimlerinden atlatan milyarlarca çift köprülü peptiti tanımlayan yeni bir yöntem geliştirdi. Yöntem “Nature Biomedical Engineering”de yayınlandı ve üç adımdan oluştu.
İlk olarak, milyarlarca genetik olarak kodlanmış rastgele peptit dizisi, enzimlerin saldırması daha zor olacak şekilde peptitlerin omurgasına yapısal kısıtlamalar getiren iki kimyasal köprü ile siklize edilir. İkinci olarak bu peptit “kütüphanesi”, stabil olmayan tüm peptitleri ortadan kaldırmak için inek bağırsağından gelen enzimlere maruz bırakılır. Üçüncü ve son adımda ise bilim adamı, istenen hastalık hedefine bağlanan proteinleri hayatta kalan peptitlerin havuzuna daldırır. Heinis “bu, samanlıkta iğne aramak gibi bir şey ve bu yöntem bunu kolaylaştırıyor” diyor.
Bu yöntemle araştırmacılar, ilk kez gastrointestinal sistemde bozulmaya direnç gösterebilen hedefe özgü peptitleri geliştirmeyi başardılar. Örneğin, farelere önemli anti-tromboz hedefi olan trombini inhibe eden bir kurşun peptiti hap şeklinde verdiler. Peptit mide ve bağırsaklarda bozulmadan kaldı ve kan akışına oldukça küçük miktarlarda ulaşmasına rağmen, çoğu tüm gastrointestinal sistem boyunca tamamen bozulmadan kaldı. Bu, oral peptit ilaçlarının mühendisliğine yönelik önemli bir adımdır.
Heinis’in grubu şimdi doğrudan gastrointestinal hedeflere etki eden oral peptitler geliştirmek için yeni bir yöntem uyguluyor, yani kan dolaşımına girmeleri gerekmiyor. Heinis, “Crohn ve ülseratif kolit gibi gastrointestinal sistemin kronik inflamatuar hastalıklarına ve bakteriyel enfeksiyonlara odaklanıyoruz” diyor. “Halihazırda herhangi bir oral ilaç olmadan dünya çapında milyonlarca hastayı etkileyen bu hastalıkların önemli bir hedefi olan interlökin-23 reseptörüne karşı enzime dirençli peptitler üretmeyi başardık.”
Kaynak: eurekalert.org
