İzlanda COVID ile Olan Mücadelsini Bilimle Nasıl Güçlendirdi?
Soğuk bir Mart sabahı Kári Stefánsson Reykjavik’in rüzgarlı yollarında ilerlerken radyosunu açtı. Dünya Sağlık Örgütü, SARS-CoV-2 ile enfekte olan kişilerin tahmini olarak % 3,4’ünün öleceğini açıkladı ve bu mevsimsel gripten yaklaşık 30 kat daha fazla olan, şok edici derecede yüksek bir ölüm oranıydı.
Ancak bu tahminle ilgili büyük bir sorun vardı; hafif ve asemptomatik enfeksiyonlar dahil olmak üzere tüm ölüm vakaları bu COVID-19 vakalarına dayandırılıyordu. Reykjavik’teki bir “İnsan Genomiği” şirketi olan deCODE genetik araştırma merkezinin kurucusu ve genel müdürü olan Stefánsson, “Virüsün yayılma yolunu bilmeden bunu nasıl hesaplayabildiklerini çözemedim” diyor. Salgını anlamanın ve İzlanda halkını salgından korumanın ancak kapsamlı bir bilimsel yanıt ile mümkün olacağına ikna olmuştu.
Stefánsson işe varınca, deCODE’un sahibi olan ABD’li ilaç şirketi Amgen’in yönetim kurulunu aradı ve sadece altı gün önce İzlanda kıyılarına inen bu virüsün yayılmasını izlemek için deCODE kaynaklarının hizmete sunulup sunulamayacağını sordu. Stefánsson, “Onlardan aldığım yanıt, ‘Tanrı aşkına, bunu yap’ oldu” diyor.
Takip edilen dokuz ay boyunca, deCODE, İzlanda Sağlık Müdürlüğü ve sağlık hizmetlerini denetleyen devlet kurumu; el ele çalışarak, fikirleri, verileri, laboratuvarları ve personeli paylaştı. Bu İzlanda’nın küçültülmüş boyutuyla birleşen yüksek güçlü ortaklık, ülkede virüsün sahip olduğu, gerçekleştirdiği her hareketin pratik olarak öğrenilmesi konusunda kıskanılacak bir hale getirdi. Ekipler, SARS-CoV-2 testi pozitif çıkan herkesin sağlık durumunu izledi ve elde edilen her bir viral izolatın genetik materyalini sekansladı ve adanın 368.000 sakininin yarısından fazlasını enfeksiyon için taramadan geçirdi.
Geceleri geç saatlere kadar üzerinde çalışılan; elde edilen sonuçlarla ortaya çıkan veri havuzu analizleri, koronavirüsün bir popülasyonda nasıl yayıldığına dair şuan bildiğimiz o en eski bilgilerden bazılarını ortaya çıkardı. Veriler, örneğin, enfekte kişilerin neredeyse yarısının asemptomatik olduğunu, çocukların yetişkinlere göre çok daha az hasta olduğunu ve hafif COVID-19’un en yaygın semptomlarının ateş değil, kas ağrıları, baş ağrıları ve öksürük olduğunu gösterdi. İzlanda Ulusal Üniversitesi Hastanesi Landspitali’de dahili tıp hizmetleri bölüm müdürü olan Runolfur Palsson, “Bu bilimsel faaliyetler tüm sürecin büyük bir parçası oldu” diyor. DeCODE ve hastanedeki araştırmacılar, verileri toplamak ve yorumlamak için her gün çalıştılar.
Bu başarıları sadece akademik alanda değil. İzlandanın bu bilimsel yaklaşımı, ölümlerin önlenmesi konusunda da itibarlı bir ülke olmasını sağladı, Amerika Birleşik Devletleri ve Birleşik Krallık’taki yaklaşık 100.000 kişide 80’e yakın vaka sayısına kıyasla, İzlanda’da 100.000 kişide 7’den daha az bir sayı olduğu bildiriliyor. İzlanda haziran ortasından bu yana 45 ülkeden turistleri ağırlayıp ve sınırlarını açık tutarken, salgını da önlemeyi başardı. Eylül ayında ikinci bir büyük enfeksiyon dalgasının ülkeyi tehdit ettiği vakitte bu ortaklık tekrar çalışmalarını hızlandırdı.
Dikkatli Adımlar
COVID-19, İzlanda kıyılarına ulaşan ilk salgın değildi: Ekim 1918’de, grip salgını taşıyan iki gemi Reykjavik’in merkez limanına demirlendi. Altı hafta içinde başkent sakinlerinin üçte ikisi enfekte olmuştu.
Bu olaydan bir asır sonra, İzlanda hükümeti COVID-19’un ülkeye gelmesinden tam iki ay önce, Ocak ayının başında ulusal bir salgına hazırlık planını yürürlüğe koyarak bu salgına çok daha iyi hazırlanmıştı. Sağlık Müdürlüğünde baş epidemiyolog olan Þórólfur Guðnason, “Başından beri izolasyon, karantina ve temas takibi kullanmaya karar vermiştik” diyor. Bu planın bir parçası olarak da, üniversite hastanesindeki mikrobiyoloji laboratuvarı, Şubat ayı başlarında vatandaşlara test uygulamasına başlamıştı.
Kuzeydoğu İtalya’daki 28 Şubat’ta kayak tatilinden dönen bir adam, virüs için test yaptırdığında pozitif test sonucu alınmıştı. Bir hafta içinde vaka sayısı yaklaşan bir kreşendonun açılış notları olan 1’den 47’ye yükseldi. Sağlık çalışanları her gün yüzlerce test sipariş etmeye başladığında, hastanenin RNA’yı izole etmek ve saflaştırmak için kullandığı makinelerden biri aşırı kullanımdan dolayı bozulmuştu. Üniversite hastanesinin mikrobiyoloji şefi olan Karl Kristinsson, “Gelen tüm örneklerle baş edemedik” diyor.
deCODE 13 Şubatta halkı taramaya başlamış ve hastanenin testlerinin çoğunu hızla devralmayı başarmıştı. Şirket, İzlanda halkının genetik yapısını incelemek için yirmi yıldan fazla bir süredir kullandığı büyük bir fenotipleme merkezini COVID-19 test merkezine dönüştürdü. Stefánsson, “COVID-19’dan önceki 24 yıl sadece bir eğitim seansı gibiydi ve biz bu salgına tam güçle daldık.” Diyor.
Görsel: İzlanda’da deCODE’un COVID-19 testi ile taranan ilk ailelerden birisi.
Stefánsson, şirketin düzenli araştırma faaliyetlerinin bir parçası olarak haftada 4.000, tam insan genomunu sekanslayacak kadro ve makineye sahip olduğunu söylüyor. Bahar aylarında, analitik ve sekans çalışmalarına verilen bu çalışma kapasitesini bir kenara bırakıp, bu kapasiteyi salgına yanıt olarak kullanmaya ayırdılar.
deCODE’un ana faaliyeti, genel nüfusa açık davetlerin de dahil olduğu COVID-19 taramaları olmuştur. Bugün, en hafif semptomu olan herhangi bir vatandaş test yaptırmak için kaydolabilir. Vatandaşlar, deCODE şirketinin program mühendisleri tarafından oluşturulan özel COVID-19 yazılımını kullanarak çevrimiçi olarak sisteme kaydolabilirler. Hastalar her hangi bir test merkezinde, bir swab(pamuklu çubuk) örneği için otomatik olarak etiket yazdırılması adına telefonlarından bir barkod gösterirler. Numuneler alındıktan sonra, deCODE genel merkezinde, üniversite hastanesi ve deCODE tarafından ortaklaşa yönetilen; sabah 6’dan akşam 10’a kadar çalışan bir laboratuvara gönderilir. Sonuçlar her zaman 24 saat içinde ancak saat 4-6 arasında çıkar. Kristinsson ” Artık günde yaklaşık 5.000 numune kapasitesine sahibiz ”diyor. Bir bütün olarak, ortak çalışanlar şimdiye kadar ülke nüfusunun% 55’ini taradı.
Test sonucu negatif ise, kişi tamamen anlaşılır bir metin alır. Test pozitifse, iki eylem zinciri uygulanır: biri hastanede, diğeri laboratuvarda. Kişi hastanede, merkezi bir veri tabanına ve 14 günlük bu izolasyon süresi için bir COVID polikliniğinde bir tele-sağlık izleme hizmetine kaydedilir. Tıbbi ve sosyal geçmişlerini belgeleyen ve 19 semptomdan oluşan standart bir kontrol listesindeki maddeleri içeren bir hemşire veya doktordan sık sık telefon görüşmeleri alacakları bu süreç oldukça önemlidir. Elde edilen tüm veriler, ulusal bir elektronik tıbbi kayıt sistemine kaydedilir. Mart ayı ortasında hastanedeki klinisyen-bilim insanlarından oluşan bir ekip, bilimsel verileri göz önünde bulundurarak toplama sistemini oluşturmuştur. Palsson, “Klinik bulgularını, araştırma amacımıza faydalı olacak bir biçimde yapılandırılmış usulle belgelemeye karar verdik” diyor.
Laboratuvarda, her numune hastalığın bulaşıcılığı ve şiddeti için bir gösterge olarak kullanılan içerdiği virüs miktarı açısından test edilir. Virüsün tam RNA genomu, virüsün suşunu belirlemek ve kökenini izlemek için sekans edilir. Stefánsson, şu anda deCODE’un kullandığı aynı yaklaşımın, tüm yöntemlerin geliştirildiği Amerika Birleşik Devletleri gibi uygun kaynaklara sahip diğer ülkelerde de işe yarayabileceğini söylüyor. Aslında, pandeminin başlarında, ABD’deki birçok laboratuvarın koronavirüs testi hizmeti için harekete geçtiği, ancak eleştirmenlerin federal liderlik eksikliğine atfettiği düzenleyici ve idari sebeplerle bunun engellendiği söyleniyor. Stefánsson, “Bu, Birleşik Devletler’deki akademinin değerini göstermesi için harika bir fırsattı ve olmadı, çok şaşırmıştım.”Diyor.
Viral Parmak İzleri
DeCODE, üniversite hastanesi ve Sağlık Müdürlüğü’ndeki araştırmacılar, Mart ayı başlarında elde edilen veri zenginliğini analiz etmeye başladı ve birkaç erken sonucu hızla yayımladı. Stefánsson, “Veri üretmeye başladığımızda, verilerden uyumlu bir şeyleri çıkarmaya başlama isteğine karşı koyamadık” diyor. Palsson, İzlanda’nın COVID-19 sonuçlarının; vakaların diğer ülkelere kıyasla az ve genetik olarak homojen bir popülasyonda meydana gelmesi gerçeğiyle sınırlandırıldığını belirtiyor. Ancak bazı durumlarda, bu az örneklem boyutu da güçlü; çünkü ayrıntılı ve genel nüfus çapında verilere yol açmıştır.
İlkbaharın başlarında, dünyadaki COVID-19 çalışmalarının çoğu, orta veya şiddetli hastalığı olan bireylere odaklanmıştı. deCODE, İzlanda’nın genel nüfusunu test ederek, hafif semptomu olan veya hiç semptomu olmayan kişilerde virüsü izleyebildi. 13 Mart ve 4 Nisan tarihleri arasında yapılan bir nüfus taraması için işe alınan 9.199 kişiden% 13.3’ü koronavirüs pozitif çıktı. Bu enfekte grubun% 43’ü test sırasında hiçbir belirti hissetmediğini belirtti. Berkeley’deki Kaliforniya Üniversitesi’nden epidemiyolog Jade Benjamin-Chung, “Bu çalışma, COVID-19 enfeksiyonlarının sıklıkla asemptomatik olduğuna dair yüksek kaliteli kanıt sağlayan ilk çalışmaydı. ABD’nin SARS-CoV-2 için yaptığı çalışma o zamanlar büyük bir örneklemde popülasyon temelli testlerin yapıldığını bildiğimiz tek çalışmaydı.”Diyor.
Bir İtalyan kasabasında yürütülen daha küçük bir popülasyon çalışması, aylar sonra asemptomatik enfeksiyon konusunda benzer sonuçlara ulaştı. İtalya’nın ilk COVID-19 ölümü olan Kuzey İtalya’daki Vo ‘kasabasında 78 yaşındaki bir adamın ölümüydü, bölge valisi kasabayı giriş ve çıkışlara kapadı, 3.300 vatandaşının test edilmesini söyledi. İtalya’daki Padua Üniversitesi’nde mikrobiyoloji bölümü başkanı Andrea Crisanti, yerel yönetime ekibinin hükümet testlerinin ilk uygulamasından sonra, ikinci bir test uygulaması yapıp yapamayacağını sordu. Hükümet kabul etti, araştırmacılar, iki test uygulamasının sonuçlarına dayanarak, enfeksiyonun aseptomatik olduğunu, kasabanın kapatılmasının ve izolasyonun virüsün aktarımını % 98 azalttığını buldular. Şu anda Imperial College London’dan izinli olan Crisanti, “İşte o zaman kapatmanın etkisini ve temas takibinin verimliliğini ölçebildik.” Diyor.
Asemptomatik enfeksiyonların izlenmesine ek olarak, İzlanda’daki araştırmacılar, 10 yaşın altındaki çocukların test sonuçlarının pozitif çıkma olasılığının 10 yaş ve üzerindeki insanlara göre yarı yarıya daha yüksek olduğu sonucuna varmıştır. Bu, Crisanti’nin Vo çalışmasında, Birleşik Krallık’taki çalışmalarda ve Amerika Birleşik Devletlerindeki çalışmalarla doğrulanmıştır. Ek olarak, deCODE ekibi her pozitif vakanın viral genetik materyalini analiz etmiş ve bu virüsün parmak izini, her bir türünün nereden geldiğini ve nasıl yayıldığını izlemek için kullandı. Araştırmacılar, ilk vakaların çoğunun popüler kayak merkezlerinden geldiğini, ancak daha sonra bulaşmanın çoğunlukla yerel olarak, aileler içinde gerçekleştiğini keşfetti (bkz. ‘İzlanda’nın üç COVID dalgası’).
Kaynak: http://www.covid.is/data; deCODE genetics
Moleküler epidemiyoloji olarak adlandırılan bu genetik izleme yaklaşımı, benzer şekilde Yeni Zelanda’da iyi bir etki elde etmek için kullanıldı. Mart ayında, Yeni Zelanda hükümeti virüsü ortadan kaldırmayı amaçlayarak ülke çapında sıkı bir tecrit uyguladı. Wellington’daki Otago Üniversitesi’nde bir halk sağlığı araştırmacısı olan Michael Baker “Esasen, Yeni Zelanda nüfusu aşağı yukarı 7 hafta evde kaldı. Bundan sonra, virüs içermeyen bir ülkeye dönüştük ”diyor. Bu, İzlanda’dan 13 kat daha büyük, 5 milyonluk nüfusa sahip bir ülke için büyük bir başarı.
Mart ayından Mayıs ayına kadar olan Yeni Zelanda ilk görülen dalganın genetik analizi, sıkı karantinanın hemen kendini göstermeye başladığını ispatladı. En büyük kümesel bulaşma oranı (her virüsün bulaştığı kişi sayısı) ilk haftada 7’den 0,2’ye düştü. Bu istatistiksel veriler ayrıca, kaynağı bilinmeyen Auckland’daki Ağustos salgınının tek bir soydan geldiğini ve halk sağlığı yetkililerine yalnızca bir ihlal sebebiyle yayılım gösterdiği konusunda güvence verdi. Porirua’daki Çevre Bilimi ve Araştırma Enstitüsünde projeyi Joep de Ligt ile beraber yöneten Otago’daki mikrobiyolog Jemma Geoghegan, “Bu genomik bilgi, Yeni Zelanda’da COVID-19’un yeniden ortaya çıkışını izlememizde hayati bir rol oynadı” diyor.
Resmin Tamamını Görebilmek
Bu yaz üniversite hastanesinde Pálsson ve ekibi araştırmak için SARS-CoV-2’den kaynaklanan hastalığın tam spektrumik klinik verilerden yararlandı. 31 Ocak ve 30 Nisan arasında pozitif çıkan 1797 kişi arasında en yaygın semptomlar kas ağrıları, baş ağrısı ve verimsiz(bknz:non-productive) öksürüktü; COVID-19 için hem ABD Hastalık Kontrol Merkezlerinde hem de Dünya Sağlık Örgütünün vaka tanımlarında listelenen semptomlardan birisi olan ateş değildi. Palsson, hasta kişileri testlere yönlendirmek için bu tanımlar kullanıldığında bazı semptomatik kişilerin gözden kaçırılma olasılığının yüksek olduğunu söylüyor. “Umarım başkaları da benzer bir sonuca varır ve bu kriterlerde değişikliklere gidilmesine neden olur” diyor.
Palsson’ın ekibinin elde ettiği bu sonuçlar İzlanda’da doğrudan tıbbi müdahaleye yol açtı: Herhangi bir soğuk algınlığı veya ağrı belirtisi gösteren kişiler artık test edilmeye teşvik ediliyor ve hastane yeni hastaları semptomlarına göre üç aşamadan birine göre sınıflandırıyordu bu da bir bakımda hastaların seviyelerini belirlemektedir.
İzlanda’dan yapılan en son çalışma, tek bir büyük COVID-19 sorusuna odaklandı: SARS-CoV-2’ye karşı elde edilen bağışıklık ne kadar sürer? deCODE’nin ekibi, anti-SARS-CoV-2 antikorlarının, enfeksiyondan sonra 4 ay boyunca enfekte kişilerin% 91’inin kanında yüksek oranda bulunduğunu gözlemledi, bu elde edilen sonuçlar antikorların enfeksiyondan sonra hızla düştüğünü gösteren önceki sonuçlarla çelişiyordu. Çelişkili sonuçların iki antikor dalgasını temsil etmesi mümkündü. Yayımlanan makaleye eşlik eden bir başyazıda Boston, Massachusetts’teki Harvard Tıp Fakültesi’nden Galit Alter ve Maryland, Bethesda’daki ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü Aşı Araştırma Merkezi’nden Robert Seder, akut enfeksiyona yanıt olarak kısa ömürlü plazma hücreleri tarafından ilk dalganın üretildiğini ve daha uzun ömürlü hücreler tarafından üretilen ikinci bir dalganın, kalıcı bağışıklık sağladığını öne sürmüştür.
Son olarak Stefánsson, ilk başta ilgisini çeken bu zor denebilecek istatistiği yani enfeksiyon ölüm oranı (IFR) ya da hastalıktan ölen enfekte kişilerin oranı tespit edebildi. Pandeminin başlangıcından bu yana, IFR tahminleri, çalışmanın büyüklüğüne ve nüfusun yaşına bağlı olarak % 0,1(den az)ila% 25 arasında değişmiştir. Giderek artan sayıda çalışma, yaklaşık% 0,5 ila %1 oranında bir ortalamanın olduğunu gösteriyor. Ölümlerde ortalama yaşın 37 olduğu (diğer nüfusu kalabalık olan ülkelere kıyasla nispeten daha genç bir yaş grubu) ve bu hastaların iyi sağlık hizmetlerine erişebildiği İzlanda’da, Stefánsson’un ekibi bunun% 0,3 olduğu sonucuna vardı.
Yeni Dalga
15 Haziran’da İzlanda, sınırlarını 31 Avrupa ülkesinden önemli olmayan(vatandaş ya da turist denilebilir) ziyaretçilere açtı. Bir ay sonra yani16 Temmuz’da, Kanada, Yeni Zelanda ve Güney Kore dahil olmak üzere 12 ülkeden daha ziyaretçilere getirilen kısıtlamaları da kaldırdı. İzlanda Turizm Bakanlığı, 2019’a göre yaklaşık yaz dönemi turistlerinin %75-80 daha az olduğunu ancak bu az sayıdaki ziyaretçi sayısına rağmen sınırların açılışının, turizm sektörünü canlandırdığını söylüyor.
Ardından, 10 Ağustos’ta Reykjavik havaalanında bir çift turist SARS-CoV-2 için yaptırdıkları testte pozitif sonuç almalarına rağmen, kuralları görmezden geldi ve şehre gitti. Bu kural ihlali, Ağustos ayında turistlerin ziyaret ettiği iki bar ve bir spor salonuna odaklı küçük bir vakaya yol açtı. Daha sonra, Eylül ortasında, enfeksiyon sayısı bir hafta içinde 1’den 55’e aniden çıktı. Guðnason, “Bir virüs kopyasının özellikle Reykjavik’te etrafa yayılışını ve her yerde gizlenen enfeksiyonlara ve birdenbire gerçekleşen bu artışa sebep olduğunu gördük. Bu bize virüsün kontrol altına alınmasının ne kadar zor olduğunu kanıtlıyor.”Diyor.
Ekim ayına bakıldığında, koronavirüs nüfusta ilk dalgadakinden daha büyük bir yayılma göstermiş ve 2 hafta boyunca 100.000 kişi başına 291 enfeksiyon oranıyla zirveye ulaşmıştı. 17 Ekim’de, araştırmacıların yaygın olarak uyguladığı sistem olan; test, izleme ve karantina prosedürlerinin yanı sıra hükümet; yeni kısıtlamalar ve maske takma konusunda önemli kısıtlamalarla, aktif enfeksiyon sayısı nihayet azalmaya başladı. Guðnason, “Umarım yakında kısıtlamalarımızı gevşetmeye başlayabiliriz” diyor.
Salgında, giriş koşullarının artık daha katı olmasına rağmen ülke, sınırlarını bazı ülkelerden gelen turistlere açık tutmaya devam ediyor. Yolcular, geldikten sonra 14 gün boyunca kendi karantinaya almalı ve ya iki tarama testine yaptırmalıdır: biri ilk varışta, ardından beş günlük karantina, diğerde bu süreçten sonra ikinci bir test yapılması. Guðnason, bu uygulamanın ikinci test sonucu pozitif olan kişilerin % 20’sinin; ilk testte negatif bir sonuç verdiğinin keşfedilmesine yol açtığını belirtti. Bu yüksek bir oran, ancak yapılan diğer analizlerle tutarlı bir durumda görünüyor. Yeni gereksinimimiz, başka yöntemlerle ülkeye girecek olan birçok virüs türünü yakalamak.
Sınırlarını kapatan Yeni Zelanda’nın aksine, İzlanda’da ülkenin turizm olmadan iflas edeceği korkusuyla sınırların kapatılmasını hiçbir zaman desteklemedi. Guðnason, bu nedenle yeni vakaların ortaya çıkmaya devam edebileceğini söylüyor. Hatta Guðnason ve diğerleri, insanların aylarca dikkatli olduktan sonra bir anlığına sağlık önlemlerini göz ardı ettikleri için, yani mevcut salgının büyük ölçüde yol açtığı pandemik yorgunluktan kaynaklanabileceğini düşünüyor. Guðnason “Aşıyı alana kadar virüsle uğraşacağız ve virüsü olabildiğince bastırmaya çalışacağız “diyor.
Her boş vakitte araştırmalar devam ediyor. Palsson ve ekibi, viral yüklerin, hasta sonuçları ve viral bulaşma üzerindeki etkisini analiz etmeyi ve bu süper yayılma gösteren bu olay için risk faktörlerini ortaya çıkarmak için temas izleme verilerini kullanmayı planlıyor. Palsson, “Hemen hemen herkesin enfekte olduğu hanelerimiz oldu, ardından insanların enfeksiyonu taşıdığı, işyerinde kaldığı ve kimsenin enfekte olmadığı vakalarla da karşılaştık. Durumu anlaması gerçekten çok zor.”Diyor.
DeCODE’da Stefánsson ve meslektaşları, hücresel bağışıklık tepkilerini ve COVID-19’u çok ağır geçiren hastaların kendi dokularına yönelik antikorlar üretip üretmediğini araştırıyorlar. deCODE ve üniversite-hastane ekipleri beraber, COVID’in uzun vadeli etkilerini, genetik materyalin hastalığa duyarlılığı ve tepkileri nasıl etkilediği konusunda işbirliklarini sürdürüyor.
Stefánsson, “İnsan hastalıkları hakkında öğrendiğimiz her şeyi alıp yayınlamak konusunda uzun zamandır kararlıyız. Bu fırsatı değerlendirmememizin başka bir yolu yok.”Diyor.
Kaynak: Nature 587 , 536-539 (2020)
