Kimyagerler Borun Faydasını Artırıyor

Periyodik tabloda karbonun yanında bulunan bir metaloid element olan bor, onu bir ilaç bileşeni olarak potansiyelce yararlı kılan birçok özelliğe sahiptir. Bununla birlikte, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylı yalnızca beş ilaç bor içerir, çünkü büyük ölçüde bor içeren moleküller moleküler oksijen varlığında kararsızdır.

Massachusetts Teknoloji Enstitüsü kimyagerleri, önceki modellerden 10.000 kat daha kararlı olan bor içeren bir kimyasal grup tasarladı. Araştırmacılar, bunun ilaçlara dahil edilebilmesini ve ilaçların hedeflerini bağlama becerisini potansiyel olarak artırabileceğini söylüyorlar.

Massachusetts Teknoloji Enstitüsünde Firmenich Kimya Profesörü ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı olan Ron Raines, “Tıbbi kimyagerlerin, başka hiçbir molekülün sahip olmayacağı, arzu edilen özellikleri sağlamak amacıyla ilgilendikleri bileşiklere ekleyebilecekleri bir varlıktır” diyor.

Raines ve meslektaşları, bu yaklaşımın potansiyelini göstermek için, transtiretin adı verilen bir proteinin yanlış katlanmasının neden olduğu hastalıkları tedavi etmek için kullanılan bir ilacın proteine ​​bağlanma gücünü artırabileceklerini gösterdiler.

Massachusetts Teknoloji Enstitüsü lisansüstü öğrencisi Brian Graham ve eski yüksek lisans öğrencisi Ian Windsor, bu hafta Ulusal Bilimler Akademisi dergisinde yayınlanan çalışmanın baş yazarıdır. Eskiden Massachusetts Teknoloji Enstitüsünde doktora sonrası araştırmacısı olan Brian Gold da makalenin yazarıdır.

Elektronlara Açlık

Bor, en yaygın olarak yer kabuğunda boraks gibi mineraller şeklinde bulunur. Karbondan daha az elektron içerir ve elektronlara açtır. Borun potansiyel bir ilaç bileşiğine dahil edilmesiyle elektronlara olan ihtiyacından dolayı çoğu zaman bir oksijen molekülü (O2 ) veya başka bir reaktif oksijen türüyle etkileşime girerek bileşeni bozabilir.

Hücrelerin kullanılan proteinleri parçalamasını engelleyen bor içeren bortezomib ilacı, etkili bir kanser kemoterapi ajanıdır. Bununla birlikte, ilaç kararsızdır ve oksijen tarafından kolayca imha edilir.

Önceki araştırmalar, bor içeren bileşiklerin kararlılığının, altı karbonlu bir halka olan benzen eklenerek artırılabileceğini göstermiştir. 2018’de Raines ve meslektaşları, HIV / AIDS’i tedavi etmek için kullanılan bir proteaz inhibitörü olan darunavir adlı bir ilacın değiştirilmiş bir versiyonunu oluşturmak için bu yaklaşımı kullandılar. Bu molekülün, darunavirin orijinal versiyonundan çok daha sıkı bir şekilde HIV proteazına bağlandığını buldular. Bununla birlikte, daha sonraki çalışmalar, molekülün fizyolojik koşullar altında hala uzun süre hayatta kalmadığını ortaya koydu.

Yeni yazıda, araştırmacılar boru bir molekül içinde daha fazla tutturmak için karboksilat adı verilen kimyasal bir grup kullanmaya karar verdiler. Karboksilattaki bir oksijen atomu, bor ile güçlü bir kovalent bağ oluşturur – atomlar arasında elektron çiftlerinin paylaşılmasını içeren bir tür bağ –

Raines, “Bu kovalent bağ boru pasivize eder,” diyor. “Bor artık bir oksijen molekülüyle diğer bağlamlarda borun yapabileceği şekilde reaksiyona giremez ve yine de istenen özelliklerini korur.”

Bu istenen özelliklerden biri, ilacın hedefi ile tersine çevrilebilir kovalent bağlar oluşturma yeteneğidir. Raines, bu tersine çevrilebilirliğin ilaçların kalıcı olarak yanlış hedeflere kilitlenmesini önleyebileceğini söylüyor. Bir başka kullanışlı özellikte, benzoksaboralon olarak da bilinen bor içeren grubun, diğer moleküllerle hidrojen bağı adı verilen birçok zayıf bağ oluşturmasıdır; bu, doğru hedef belirlendiğinde sıkı bir uyum sağlamaya yardımcı olur.

Daha Fazla Kararlılık

Araştırmacılar, benzoksaboralonun diğer bağlamlarda bordan önemli ölçüde daha kararlı olduğunu gösterdikten sonra, onu transtirete bağlanabilen bir molekül oluşturmak için kullandılar. Kan dolaşımıyla hormon taşıyan bu protein, yanlış katlandığında ve kümelendiğinde amiloidoz hastalıklarına neden olabilir. Transtiretine bağlanan ilaçlar onu stabilize edebilir ve kümelenmesini önleyebilir. Araştırma ekibi, mevcut bir ilaca benzokaboralone eklenerek transtiretin ile güçlü bir şekilde bağlantı kurulmasına yardımcı olduğunu gösterdi.

Raines, benzoksaboralonun, tıbbi kimyagerlere proteinlere veya şeker moleküllerine bağlanan birçok farklı ilaç türünü keşfedebilecekleri yararlı bir araç sunabileceğini söylüyor. Raines’in laboratuvarında şu anda benzoksaboralonu içeren yeni bir darunavir versiyonu üzerinde çalışılıyor. Araştırmacılar yakın zamanda bu bileşiği sentezlemek için bir yol geliştirdiler ve şimdi HIV proteaza ne kadar güçlü bağlandığını ölçme sürecindeler.

Raines, “Bunun üzerinde çok çalışıyoruz çünkü bu iskele proteininin biyolojik bağlamda borun diğer sunumlarından çok daha fazla stabilite ve fayda sağlayacağını düşünüyoruz” diyor.

Massachusetts Teknoloji Enstitüsü, benzoksaboralonun tıbbi kimyada ve diğer alanlarda kullanımına ilişkin patent başvurusunda bulundu. Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Ulusal Bilim Vakfı tarafından finanse edildi.

Kaynak : sciencedaily.com