Kimyagerler, Yeni İlaçlar Tasarlamada Bor’u Daha Aktif Kullanıyor
Fotoğraf: MIT kimyagerleri, kendi başına bordan 10.000 kat daha kararlı olan bor içeren yeni bir kimyasal grup yarattılar. Kredi: MIT Haberleri
“Bor içeren bileşiklerin parçalanmasını önlemeye yönelik yeni strateji, tıbbi kimyagerlerin yeni ilaçlar tasarlamasına yardımcı olabilir.”
Periyodik tabloda karbonun yanında bulunan metaloid elementlerden biri olan bor, ilaç bileşeni olarak potansiyel olarak faydalı birçok özelliğe sahiptir. Bununla birlikte, sadece beş FDA onaylı ilaç bor içerir. Bunun nedeni bor içeren moleküllerin moleküler oksijen varlığında kararsız olmasıdır.
MIT kimyagerleri, öncekilerden 10.000 kat daha kararlı olan bor içeren bir kimyasal grup tasarladı. Araştırmacılar, tasarlanan bu kimyasal grubun borun ilaçlara dahil edilmesini ve ilaçların hedeflerini bağlama yeteneğini potansiyel olarak geliştirebileceğini söylüyor.
Bu yaklaşımın potansiyelini göstermek için MIT’de Firmenich kimya profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı olan Ron Raines ile meslektaşları, transtiretin adı verilen bir proteinin yanlış katlanmasından kaynaklanan hastalıkların tedavinde kullanılan bir ilacın protein bağlanma gücünü artırabileceklerini gösterdi.
Aynı zamanda MIT yüksek lisans öğrencisi Brian Graham ve eski yüksek lisans öğrencisi Ian Windsor, geçen hafta Proceedings of the National Academy of Sciences’da yayınlanan çalışmanın baş yazarıdır.
Bor, yaygın olarak yer kabuğunda boraks gibi mineraller şeklinde bulunur. Karbondan daha az elektron içerir ve elektronlara açtır. Potansiyel bir ilaç bileşiğine dahil edildiği zaman elektronlara olan bu açlık, genellikle bir oksijen molekülü (O2) veya başka bir reaktif oksijen formu ile etkileşime girmesine neden olur ve bu da bileşiği yok edebilir.
Hücrelerin kullanılan proteinleri parçalamasını engelleyen ve bor içeren bortezomib ilacı, etkili bir kanser kemoterapisi ajanıdır. Bununla birlikte, ilaç kararsızdır ve oksijen ile kolayca yok edilir.
Önceki araştırmalar, bor içeren bileşiklerin kararlılığının, altı karbonlu bir halka olan benzene eklenerek arttırılabileceğini göstermiştir. 2018’de Raines ve meslektaşları, HIV/AIDS’İ tedavi etmek için kullanılan bir proteaz inhibitörü olan darunavir adlı bir ilacın değiştirilmiş bir versiyonunu oluşturmak için bu yaklaşımı kullandılar. Bu molekülün, HIV proteazına darunavir’in orijinal versiyonundan çok daha sıkı bağlandığını buldular. Bununla birlikte daha sonraki çalışmalar, molekülün fizyolojik koşullar altında uzun süre hayatta kalmadığını ortaya koymuştur.
Yeni makalede araştırmacılar, borun bir molekül içinde daha fazla tutunmasını sağlamak için “karboksilat” adı verilen kimyasal grubu kullanmaya karar verdiler. Karboksilattaki oksijen atomu ile bor, atomlar arasında elektron çiftlerini paylaşmayı içeren bir bağ türü olan güçlü bir kovalent bağ oluşturur.
Raines, “bu kovalent bağ borun yatışmasını sağlıyor” diyor. “Bor, artık bir oksijen molekülü ile diğer bağlamlarda borun yapabileceği şekilde reaksiyona giremez ve aynı zamanda istenen özelliklerini korur.”
Bu arzu edilen özelliklerden biri, ilacın hedefi ile tersine çevrilebilir kovalent bağlar oluşturma yeteneğidir. Raines, bu tersine çevrilebilirliğin ilaçların yanlış hedeflere kalıcı olarak kilitlenmesini önleyebileceğini söylüyor. Bir başka yararlı özellik, benzoksaboralon olarak bilinen bor içeren grubun diğer moleküllerle hidrojen bağları adı verilen çok sayıda zayıf bağ oluşturmasıdır. Bu da doğru hedef belirlendikten sonra sıkı bir uyum sağlamaya yardımcı olur.
“Daha Fazla Kararlılık”
Araştırmacılar, benzoksaboralonun diğer bağlamlarda bordan önemli ölçüde daha kararlı olduğunu gösterdikten sonra bunu transtiretine bağlanabilen bir molekül oluşturmak için kullandılar. Kan dolaşımı yoluyla hormon taşıyan bu protein, yanlış katlandığında ve kümelendiğinde amiloidoz hastalığına neden olabilir. Transtiretine bağlanan ilaçlar, onu stabilize edebilir ve kümelenmesini önleyebilir. Araştırma ekibi, mevcut bir ilaca benzoksaboralonun eklenmesinin transtiretine güçlü bir şekilde bağlanmasına yardımcı olduğunu gösterdi.
“Benzoksaboralon, kimyagerlerin proteinlere veya şeker moleküllerine bağlanan birçok farklı ilaç türü keşfedebilmelerini sağlayabilir” diyor Raines. Laboratuvarı şu anda benzoksaboralon içeren darunavir’in yeni bir versiyonu üzerinde çalışıyor. Yakın zamanda bu bileşiği sentezlemek için bir yol geliştirdiler ve şimdi HIV proteazına ne kadar güçlü bağlandığını ölçme sürecindeler.
Raines, “bunun üzerinde çok çalışıyoruz çünkü bu yapının biyolojik bir bağlamda borun diğer sunumlarından çok daha fazla kararlılık ve fayda sağlayacağını düşünüyoruz” diyor.
MIT, benzoksaboralonun tıbbi kimyada ve diğer alanlarda kullanımına ilişkin bir patent başvurusunda bulundu. Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Ulusal Bilim Vakfı tarafından finanse edildi.
Kaynak: scitechdaily.com
