DNA Onarımında Şekil ve Boyut Etkisi
SDSC (San Diego Supercomputer Center, San Diego Süper Bilgisayar Merkezi) tarafından geliştirilen ‘Gordon’, kanserin başlangıç evresi için büyük önem taşıyan karmaşık prosesin tanımlanmasına katkıda bulunuyor.
Her gün vücudumuz, DNA’da lezyonlara yol açan ve kanserin yanı sıra çeşitli hastalıklara neden olan toksik maddelerin (sigara, güneş, serbest radikaller ve diğer kanserojen maddeler) etkisinde kalıyor.
Neyse ki doğa, böyle tehlikeli lezyonların ortadan kaldırılması için canlı organizmalara onarım işlemleriyle katkıda bulunuyor; temel gereksinimlerini karşılaması amacıyla orijinal baz sekansına dönerek DNA’yı onarmasına imkan veriyor; protein üretmesi ve diğer görevlerini yerine getirmesi için gerekli bilgiler RNA’ya kopyalanıyor. 2015 yılında Kimya Dalı’nda Nobel Ödülü DNA onarım mekanizma çalışmaları üzerine üç bilim insanına (Aziz Sancar, Paul Modrich, Tomas Lindahl) verilmişti. Bununla beraber moleküler seviyedeki karmaşık proseslerin aydınlığa kavuşması adına çözülmesi gereken pek çok konu mevcut.
Şimdilerde ise Prof. Dr. Suse Broyde ve ekibi (New York Üniversitesi, Biyoloji Bölümü) onarım mekanizmasında önemli rol oynayan Nükleotid Eksizyon Onarımını (nucleotide excision repair, NER)-NER düzenekleri tarafından daha sonra çıkarılması üzere-bazı lezyonları tanımlamak için çalışıyor. Bu lezyonlar arasında DNA bazlarına sıkıca bağlanan hacimli kimyasallar da mevcut; polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), otomobil egzozu ya da sigara dumanı yoluyla solunan kanserojen öncüler.
DNA onarımı, XPC (kseroderma pigmentozum protein C kompleksi) olarak adlandırılan ve görevi lezyona bağlı DNA bozukluklarının bazı türlerine karşı genomu gözetmek olan proteinle başlar. Zarar görmüş DNA ile karşılaştığında ise NER’in sonunda ortadan kaldırabilmesi için lezyonu tanımasını sağlayan iki DNA ipliği arasına beta kıvrımı şeklinde yapıyı (basit bir proteinin u şeklinde kıvrılan toka gibi gözüken ve iki beta ipliği içeren yapısal motifi) ekler.
NER’in hassas noktalarda değişmesinden dolayı mekanizması tam olarak anlaşılmasa da DNA lezyonlarını tanıyan geniş bir yelpazesi olduğunun gösterildiğini kaydeden Broyde, XPC tanıma mekanizmasındaki farklılıkların anlaşılmasında lezyonların farklı boyut ve şekillere sahip olmasının onlara yardımcı olabileceğini ifade etti.
‘Gordon’ Yardımıyla Atomik Simülasyon Hesaplamaları
Atomik seviyedeki lezyonları tanımak için çeşitli yollar üzerine çalışan SDSC araştırmacıları Rad4 olarak adlandırılan maya-XPC’nin bağlanma prosesi hakkında daha fazla bilgi edinmek amacıyla Gordon süper bilgisayarını kullandılar. Simülasyonlar, başlangıçta maya-XPC/Rad4‘ün çıkarılan C bazını (zarar gören G bazının eşleniği) yakaladığı yerde bir yolak oluştuğunu gösterdi. Daha sonra DNA bükülmeleri ve gerilmeleri sırasında ikinci bir baz proteine çevrildi, lezyonun çok halkalı kısmı sarmalın dışına itilirken beta ipliği çift sarmalın içerisine girdi. Sonunda lezyon NER düzeneği tarafından çıkarıldı.
Çalışmanın başyazarı Mu, DNA içeren lezyonun yapısının maya-XPC/Rad4’ün lezyona bağlanma yolunu etkilediğini göstermiş olduklarını ve yolağın, lezyonların farklı boyut ve şekilleri sonucu (DNA’ya özgü) bıraktığı tahribata göre uyarlanabileceğini dile getirdi. Bu durum da çeşitli lezyon türlerinin tanımlanması açısından XPC’nin önemli rol oynayabileceğinin göstergesi. Onarıma karşı direnç gösteren lezyon olması durumunda, verimli bağlanmanın sonraki eksizyonu engellemeye yol açacağı hipotezi mevcut.
Broyde ekliyor: Onarıma dirençli lezyonları barındıran kişiler örneğin saç ya da idrar örnekleri alınarak son derece hassas ölçme teknikleri (eklenme) ile tespit edilebilirler. Bu kişilere yaşam tarzlarını değiştirme, sigarayı bırakma ve kanseri erken teşhis etme gibi konularda danışmanlık yapılabilir.
Çalışma ayrıca, ilaç tasarımında da yarar sağlayabilir. Cis platin gibi kemoterapi ilaçları söz konusu olduğunda, ilacın etkinliği NER’in kendisini onarmasıyla düşüyor; bu ailenin daha ileri etkenlerinin tasarımında bir amaç da onarıma duyarlı olanlarının geliştirilmesi. Lezyon tanıma yoluyla NER’i başlatan temel mekanizmayı çözümlemek NER’e dirençli daha güçlü ilaçların tasarımına yardımcı olabilir.
Sonraki adım olarak araştırmacılar, DNA lezyon türlerini içeren bir kütüphane oluşturmaya hazırlanıyor. New York Üniversitesi ile birlikte yürütülen çalışmalarda NMR yapıları, NER etkinlikleri ve zarar gören DNA’nın diğer biyokimyasal ve biyofiziksel özellikleri bu kütüphanede inceleniyor. Böylelikle bu çalışma, çeşitli lezyonlar arasındaki yolakların farklılıklarını ve yolakların onarım duyarlılığı ile korelasyon gösterip göstermediğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.
Kaynak: sdsc.edu
