Peter Dennis Mitchell
Peter Mitchell 29 Eylül 1920’de İngiltere’nin Surrey İlçesi’nde Mitcham’da doğdu. Ebeveynleri Christopher Gibbs Mitchell ve Kate Beatrice Dorothy Taplin, birbirlerinden çok farklıydı. Annesi, güçlü sanatsal algıya sahip, utangaç ve nazik bir kişiydi. Babası annesinden çok daha geleneksel bir insandı. Peter Mitchell’in amcası Sir Godfrey Mitchell, Wimpy Construction’ı Avrupa’nın en büyük müteahhitlik firmalarından biri haline getirdi; Wimpy hisse senetlerinin hediyeleri, Mitchell’e Glynn Araştırma Enstitüsü’nün kurulması ve sürdürülmesi için önemli bir mali özgürlük ve fon sağladı.
Peter Mitchell Cambridge için burs giriş sınavında başarısız oldu ve Mitchell’in yetenek ve potansiyelini tanıyan okul müdürü Christopher Wiseman’ın müdahalesiyle, Mitchell’in 1939 sonbaharında Cambridge’e İsa Koleji’ne kabul edildi. Mitchell, ilk iki yıl fizik, kimya, fizyoloji ve biyokimya dersleri aldı ve daha sonra üçüncü yıl okumak için biyokimya alanını seçti. Yine Mitchell’in performansı çok iyi değildi ama Mitchell’in araştırma potansiyelini algılayan Frederick Gowland Hopkins’in teşvikiyle Biyokimya Departmanında çalıştı. Mitchell, bir lisansüstü öğrencisi olarak James Danielli’nin gözetimi altında çalıştı. Gale tarafından yönetilen, ancak Marjorie Stephenson tarafından kurulan Mikrobiyoloji Anabilim Dalı’nda çalıştı. Ayrıca 1944’te Genel Mikrobiyoloji Derneği’nin kurulmasına yardımcı oldu 1948’de toplumun başkanı oldu. Mitchell’e, yine de lisansüstü bir öğrenci olmasına rağmen, sitoplazmik membranları ile bakterilerin ozmotik bariyeri hakkında büyük bir konuşma yapmasını istedi. Stephenson bu toplantıda başkanlık yapmamıştı, ancak ölmeden önce Mitchell’in kariyerinde sürekli bir etkisi olan bir şekilde tekrar müdahale etti. Laboratuvarında araştırma görevlisi olan Jennifer Moyle’ın Mitchell ile çalışmasını önerdi.
Bakterilerde fosfat taşınmasıyla ilgili bir dizi iyi hazırlanmış yayınlarda Mitchell ve Moyle, metabolizmanın (kimyasal çalışmaları içeren) ve taşınmanın (ozmotik çalışmayı içeren) altta yatan bir sürecin iki yönü olduğunu iddia etmişlerdir. Bu çalışmayı özetleyen Mitchell, “oksidatif fosforilasyonu gerçekleştiren kompleks biyokimyasal sistemlerde ozmotik ve enzimatik özelliklerin eşit derecede önemli gibi göründüğünü ve pratik olarak eş anlamlı olabileceğini” yazmıştır.
Bu çalışmalarından sonra 1950’den 1955’e kadar Cambridge Üniversitesi Biyokimya Bölümünde görev yaptı. Doktorasını aldı. 1951’in başlarında penisilin üzerine çalışmalar yaptı.1955’te Profesör Michael Swann tarafından Edinburgh Üniversitesi’nde Zooloji Bölümü’nde Biyoloji Birimi olarak adlandırılan bir biyokimyasal araştırma birimi kurmak ve yönetmek için davet edildi.
1960’larda mitokondride ATP’nin oluşturulduğu mekanizmanın substrat düzeyinde fosforilasyon olduğu varsayıldı. Mitchell’in kemosmotik hipotezi, gerçek oksidatif fosforilasyon sürecini anlamak için temel oluşturdu. O zaman, ATP sentezinin oksidatif fosforilasyon ile biyokimyasal mekanizması bilinmemekteydi. Mitchell, elektrokimyasal potansiyel farkı boyunca iyonların hareketiyle ADP’den ATP üretmek için gereken enerjiyi sağlayabileceğini fark etti. Onun hipotezi, 1960’larda iyi bilinen bilgilerden türetilmişti. Canlı hücrelerin bir membran potansiyeli olduğunu biliyordu. Bir zar boyunca yüklü iyonların hareketi elektrik kuvvetlerinden etkilenir (negatif yüklere karşı pozitif çekim). Hareketleri ve maddelerin daha yüksek konsantrasyonlu bölgelerden yayılma eğilimi termodinamik kuvvetlerden de etkilendiği düşünüldü. ATP sentezinin bu elektrokimyasal gradyanla birleştiğini göstermeye devam etti. Daha sonra Peter Mitchell, elektron taşıma zincirlerinin karmaşık detaylarından bazılarını hipotez etti.
Mitchell ve Moyle, bakterilerdeki solunum zincirinin sitoplazmik membranda bulunduğunu ve iyon transportunda doğrudan rol oynayabileceğini gösterdi. Mitchell, 1957 tarihli bir makalesinde, ulaşım mekanizması olarak “ligand iletimi” kavramını geliştirdi. “Enzimler, bakteriyel membran taşınmasının iletkenleridir” diyerek, metabolik enerjinin genellikle enzim-katalizli grup-transfer reaksiyonlarında olduğu gibi, membrandaki translocatorlar ve taşınan moleküller arasındaki kovalent bağlantıların oluşumu ve açılması ile genellikle ozmotik çalışmaya dönüştürüldüğünü iddia etmiştir. 1959 tarihli makalelerinde, böyle bir mekanizmanın metabolizmayı ve taşınmayı ikiye katlayacağını ileri sürmüşlerdir. Kimyasal olarak bağlı grup veya ligand, bir membran enzimi aracılığıyla gerçekleştirilirdi.
Daha kompleks ökaryotik hücrelerin mitokondriyal membranları da dâhil olmak üzere, bu kemiosmotik bağlantı kavramını daha genel olarak hücrelere genişletti.
Altı hafta sonra, Stockholm’de bir sempozyum oturumunda, yüksek lisans öğrencisi BP Stephen’ın bir çalışma raporunun sonunda Mitchell, sahip oldukları glukoz-6-fosfat fosfataz enziminin, bakteriyel sitoplazmik zar içinde yer aldığını göstermiş, bir kemiosmotik bağlanma örneği olarak düşünüldü. Reaksiyonun, membran boyunca bir proton gradyanı varsa glikoz fosfatı hidrolize etmek yerine, sentezlemek için tersine çevrilebileceğini öne sürdü. Mitchell ayrıca, fotosentetik ve oksidatif fosforilasyonda ATP sentezine benzer düşüncelerin uygulanabileceğini ileri sürdü.
Kısa bir süre sonra Mitchell’in ülserlere bağlı hastalığı Edinburgh’dan istifa etmesine neden oldu. Cornwall’daki Bodmin yakınında, güzel ama sahipsiz mülk satın aldı ve 1962’de tadilat çalışmaları başladı, binayı restore etti ve hem bir araştırma laboratuvarı hem de aile konutu olarak hizmet etmek üzere yeniden tasarladı. Moyle işe katıldı ve Glynn Research Ltd.’in resmi organizasyonunu kurmaya yardım etti. 1964 sonbaharında Glynn’de araştırma başladı.
Mitchell, Edinburgh’de başladığı membran geçirimsizliği konusunda deneysel çalışmalara devam etme kararı aldı. Glynn’e gelen ilk ziyaretçilerden biri Maryland’deki McCollum-Pratt Enstitüsü’nden André Jagendorf’du. Jagendorf, Mitchell’in öngörüsünü aydınlatan translokasyon protonları üzerine kloroplastların elde ettiği verileri elde etti ve teorik argümanları daha fazla anlamak istedi. 1968’de Mitchell’in çalışmalarının sonuçları, kemiosmotik hipotezin artık göz ardı edilemeyeceğinin ve birkaç yıl boyunca devam eden bir tartışma fırtınasının olacağı anlamına geliyordu. Bu arada Mitchell, Glynn Research Institute tarafından yayımlanan iki ciltte sunulan teorik oksidatif fosforilasyon modelini yeniden gözden geçirerek eklemeler yaptı.
Mitchell’in Glynn’deki programı bir başarı olarak kabul edilebilir. California Üniversitesi’nde bulunan Paul Boyer, ATP’nin ATPaz sentezi için oldukça farklı bir alternatif mekanizma önermişti, protonlarla dolaylı etkileşim yoluyla protein konformasyonel değişimleri içeriyordu. Bunun aksine, 1970’lerde geliştirilen ve ligand iletimi hakkındaki düşüncelerine dayanan Mitchell’in ATPaz mekanizması, aktif alanda protonların doğrudan kullanılmasını içeriyordu. Benzer şekilde Mitchell, 1966 modelinde yaptığı reformda, gözlemlediği elektron oranlarına protonu açıklamak için ligand iletimini kullanmıştır. Ancak, alandaki birçok kişi hem Mitchell’in bildirdiği oranları hem de onun mekanik açıklamalarından şüphe duyuyordu.
Nihayetinde, 1985’te Mitchell, daha yüksek oranların doğru olduğunu kabul etmek zorundaydı, ama yine de, temel ligand iletim teorisinin daha da geliştirilmesiyle onları açıklamaya çalıştı. Ayrıca, ATP’yi sentezlemek için gerekli olan daha yüksek sayıdaki protonların varlığının, önceden tahmin ettiği (ATP başına 2 proton) teorisinden daha detaylı bir şekilde incelemiştir. Neredeyse ölüm gününe kadar Mitchell, ATPase mekanizmasını rafine etti.
1975 yılında, NADH’yi okside eden ilk protein kompleksi ile nihai protein kompleksi, sitokrom oksidaz, elektronları suya dönüştürmek için oksijeni transfer etti. Bunu, ligand iletiminin, membran boyunca ekstra protonları bombardıman edecek olan koenzim Q olarak bilinen, hareketli ve çözünebilir bir zar tarafından yapılabileceğini varsaymak suretiyle yaptı. Bu, o sırada mevcut olan deneysel verilerin ötesine geçen olağanüstü bir hayal gücü oldu. Mitchell’in dediği gibi Q döngüsü, bugün kabul edildi. 1974’te Royal Society (FRS) Üyesi olarak seçildi Peter Dennis Mitchell, ATP sentezinin kemiosmotik mekanizmasını keşfettiği, ‘Biyolojik enerji transferinin kimyager formülasyonu yoluyla anlaşılmasına katkısı ‘için 1978 Nobel Kimya Ödülüne layık görüldü.
Bugün, ders kitaplarında, oksidatif fosforilasyon mekanizması, Mitchell-Boyer mekanizması olarak en iyi şekilde tanımlandığı gibi sunuldu.
1992 yılında ölümünden sonra, başarısının gösterişli kaydına rağmen, Glynn için destek almak zorlaştı. Sonuçta, 1996 yılında Rich araştırma çalışmalarını Glynn Biyoenerji Laboratuvarı olarak University College London’a aktardı. Böylece, üniversite ya da devlet laboratuvarları dışında büyük araştırmalar yapmak için başlatılan bir girişim, üniversite sistemine geri çekildi.
