Yeni Materyaller Sağlığa Kavuşturan Mesajcı RNA'nın İletimini İyileştiriyor

Fotoğraf : MIT araştırmacıları haberci RNA’yı spesifik organlara yerleştirebilen nanopartiküller geliştirdiler. Bu resimde sentetik mRNA’yı gösteren akciğer hücreleri kırmızı renkle gösterilmiştir. Polimerik nanopartiküller, mRNA’ları akciğer, karaciğer ve diğer organların hücrelerine verimli bir şekilde uygulayabilir.

MIT araştırmacıları, çeşitli hastalıklara yönelik yeni tedavilere olanak sağlayabilecek bir ilerleme ile, haberci RNA’yı (mRNA) hücrelere dağıtmanın yeni bir yolunu bulmuşlardır.

Genetik bilgiyi kodlayan büyük bir nükleik asit olan mRNA, hücreleri spesifik proteinleri üretmeye yönlendirebilir. DNA’dan farklı olarak, mRNA bir hücrenin genomuna kalıcı olarak eklenmez, bu yüzden yalnızca geçici olarak ihtiyaç duyulan bir terapötik(sağlığa kavuşturan) protein üretmek için kullanılabilir. Ayrıca bir hücrenin genomuna etki eden proteinleri üretip daha sonra hücre düzenleme proteinleri üretebilir ve hedef dışı etki riskini en aza indirerek yok olur.

mRNA molekülleri çok büyük oldukları için, araştırmacılar mRNA’ları hücrelerin içine etkili bir şekilde uygulamanın yollarını tasarlamakta zorluk çekmişlerdir. Aynı zamanda mRNA ‘yı vücutta spesifik organlara dağıtmak da zor olmuştur. mRNA’nın amino-poliester adı verilen polimerlerin içine katılmasını içeren yeni MIT yaklaşımı, biraz önce bahsedilen engellerin her ikisine de hitap etmektedir.

MIT’nin Kimya Mühendisliği Bölümü’nde doçent olan aynı zamanda MIT’nin Koch Bütüncül Kanser Araştırmaları Enstitüsü Tıbbi Mühendislik ve Bilim Enstitüsü (TIMES)’da görev yapan Daniel Anderson “Bu formülasyonların mRNA’yı güvenli ve etkili bir şekilde dağıtabilme potansiyeli bizi heyecanlandırıyor”, diyor.

Anderson, Advanced Materials dergisinde yer alan makalenin kıdemli yazarıdır. Gazetenin başyazarı MIT Doktora sonrası Piotr Kowalski ve üniversitenin eski bir mezunu olan Politecnico di Milano’dan Umberto Capasso Palmiero’dur. Diğer yazarlar araştırma görevlisi Yuxuan Huang, postdoc Arnab Rudra ve David H. Koch Enstitüsü Profesörü Robert Langer’dır.

MIT ekibi, mRNA’yı amino-poliester adı verilen yeni polimerlerin içine katmaya karar verdi. Bu polimerler biyo-bozunur özelliktedirler ve diğer birçok dağıtım polimerinin aksine, güçlü bir pozitif yüke sahip değildirler, bu da hücrelerin zarar görmesini daha az olası kılar.

Polimer Kontrolü

Bilindiği üzere, hücreler, proteinlerin bağlandığı DNA’dan aldıkları protein oluşturma talimatlarını taşımak için mRNA’yı kullanır. Araştırmacılar da, hücrelere sentetik mRNA sunarak, hastalıkları tedavi etmek için kullanılabilecek proteinleri üretmek amacıyla hücreleri uyarabilmeyi ümit ediyorlar. Bilim adamları küçük RNA moleküllerini olması gereken yere dağıtmak için bazı etkili yöntemler geliştirdiler ve söz konusu materyaller (sentetik mRNA’ların) klinik çalışmaların çoğuna potansiyel fayda sağladı.

MIT ekibi, mRNA’yı amino-polyesterler adı verilen yeni polimerlere paketlemeye karar verdi. Bu polimerler biyolojik olarak parçalanabilirdirler. Diğer birçok dağıtım polimerinin aksine, hücrelere zarar vermelerine neden olabilecek güçlü bir pozitif yüke sahip değildir.

Polimerleri oluşturmak için, araştırmacılar polimerin molekül ağırlığı gibi özelliklerini kontrol etmelerini sağlayan bir yaklaşım kullandılar. Bu üretilen polimerlerin kalitesinin her yığında aynı olacağı anlamına gelir, ki bu da klinik geçişler için önemli olup başka polimer sentez yöntemlerinde görülmez.

Capasso Palmiero, “Molekül ağırlığını ve malzemenin özelliklerini kontrol edebilmek, benzer özelliklere sahip nano partikülleri tekrarlanabilir şekilde üretebilmeyi sağlar. Biyouyumlu yapı bloklarından başlayarak taşıyıcıları üreterek toksisitelerini azaltmaya yardımcı olur” diyor.

Kowalski ise, iletim sisteminin tekrar üretilebilirliği ve polimer bazlı nükleik asit iletimi için bir zorluk oluşturan serbest bozunma ürünleri üzerinde kontrol sahibi değilseniz bunun klinik dönüşümü çok daha zorlaştıracağını söylüyor.

Araştırmacılar bu çalışma için, amino-alkol özü ve lakton monomerlerinin bileşiminde çeşitlilik gösteren çok geniş bir polimer kütüphanesi oluşturdular. Araştırmacılar ayrıca lakton alt ünitelerindeki polimer zincirlerinin uzunluğunu değiştirdiler ve karbon atomu yan zincirlerinin varlığına etki ettiler.

Yaklaşık üç düzine farklı polimer yarattıktan sonra, araştırmacılar bu polimerleri parçacıkları stabilize etmeye yardımcı olan lipitler ile birleştirdiler ve mRNA’yı nanoparçacıkların içine yerleştirdiler.

Araştırmacılar farelerde yapılan testlerle, mRNA’yı etkili bir şekilde hücrelere verebilen ve hücreleri, mRNA tarafından kodlanan proteini sentezlemek için uyaran birkaç parçacık tanımladı. Şaşırtıcı bir şekilde, nanopartiküllerin birçoğunun karaciğer, akciğerler, kalp ve dalak dahil olmak üzere belirli organlara meyillenerek biriktiğini saptadılar. Bu şekilde seçicilik, araştırmacıların vücuttaki belli yerlere göre uygun tedaviler sunmalarına izin verebilir.

Ohio Eyalet Üniversitesi’nde araştırmaya katılmamış eczacılık ve eczacılık kimyası doçenti olan Yizhou Dong. “Dokuya özgü mRNA iletimi elde etmek zordur. Bu rapordaki bulgular çok heyecan vericidir ve polimerlerin kimyasal özellikleri ve farklı dokularla in vivo etkileşimleri (Ait olduğu organizmanın ya da hücrenin içinde olan olay ya da yapılan deney) hakkında yeni bilgiler edinmeyi sağlar. Bu yeni polimerik nanomalzemeler, terapötik uygulamalar için mRNA’nın sistemsel dağıtımını kolaylaştıracak ”dedi.

Hastalığı Hedef Alma 

Araştırmacılar, farklı nanoparçacıkların farklı organlara gitmesini sağlayan şeyleri tam olarak anlayamadılar, ancak bunu anlamak için daha fazla çalışmayı umut ediyorlar. Kowalski, spesifik olarak farklı organları hedef alan partiküllerin, pulmoner hipertansiyon gibi akciğer hastalıklarını tedavi etmek için veya aşıları dalaktaki bağışıklık kazandıran hücrelere vermek adına çok faydalı olabileceğini söylüyor. Bir başka olası uygulama ise bu nanopartikülleri, bir hücrenin genomuna kalıcı eklemeler veya silmeler yapabilen CRISPR-Cas9 olarak bilinen genom düzenleme tekniği için gerekli proteinleri kodlayan mRNA’yı ulaştırmaktır. Anderson’ın laboratuarı şimdi, RNA dağıtımının etkinliğini geliştirme ve parçacıkların belirli organları hedefleme kabiliyetini artırma umuduyla Polytechnic Üniversitesi’ndeki araştırmacılarla işbirliği içinde çalışıyor.  Kowalski, “Bu malzemelerin etkinliğini daha fazla değişiklik yaparak artırma potansiyeli kesinlikle vardır ve ayrıca kütüphaneyi genişleterek farklı organ seçiciliği olan parçacıkları bulma umudu vardır” diyor. Araştırma, ABD Savunma Gelişmiş Araştırma Projeleri Ajansı ve Progetto Roberto Rocca tarafından finanse edildi.

Kaynak : mit.edu