Anti-Enfektif Ajan Kütüphanesi
Uzun zamandır Antimikrobiyal Direnç (AMR) enfeksiyonların tedavisinde büyük bir tehdit olarak kabul ediliyor ve 2019’da Dünya Sağlık Örgütü (WHO) AMR’yi en büyük 10 küresel halk sağlığı tehdidinden biri olarak ilan etti. AMR’nin gelişmesi ve kontrol altına alınması için küresel stratejiler arasında koordineli bir gözetim ağı ve yeni anti-enfektif sınıfların geliştirilmesi öncelik kazanmış durumda.
Haziran 2021’de DSÖ’nün yayımladığı dördüncü, Küresel Antimikrobiyal Direnç ve Kullanım Gözetim Sistemi raporun da, idrar yolu enfeksiyonlarını (İYE) tedavi etmek için kullanılan birinci basamak antibiyotiklerin etkisinin olmadığı ve bu tarz özellikle nozokomiyal ve gram-negatif bakterin tedavi süreçlerinde son çare olarak anti-enfektiflerin kullanıldığı ve bu kullanım oranlarının oldukça yüksek olması büyük bir endişe yaratmıştır. Elbette antibiyotiklere karşı direnç gösteren bakterilerin varlığına yönelik geliştirilmekte olan küresel antimikrobiyal hat bir yerde bizlere bir çıkış yolu gösterecektir ancak bu tarz bir seçim bazı yaygın antibiyotiklere karşı dirençli bakterilere karşı mücadeleyi engellemektedir ve bu sorun yeni anti-enfektiflere olan acil ihtiyacın altını çizer niteliktedir.
Bir Anti-Enfektif Atölye
Uluslar arası bir şirket olan Forge, bakteriyel ve viral metalloenzimlerin küçük moleküllü inhibitörlerini keşfetmek için şirketin MAGNET platformunu kullanarak yeni anti-enfektif sınıfları yakından takip ediyor. Forge, benzersiz bir etki mekanizmasına sahip hedef inhibitörlere odaklanarak, antimikrobiyal dirençli patojenlerce enfekte olmuş hastaları tedavi edebilen, tamamen yeni anti-enfektif sınıfları geliştirmeyi amaçlamakta. MAGNET, geniş bir metal bağlama geometrileri ve koordinasyon modları yelpazesini kapsayan çeşitli Metal Bağlayıcı Farmakofor (MBP) fragmanlarından oluşan bir kütüphaneye sahiptir. Hedef mikroorganizmaya özgü esansiyel metalloenzimler seçildiğinde, enzimi güçlü ve seçici bir şekilde inhibe eden MBP’leri belirlemek için bu kütüphane taranabilir.
Fotoğraf : Buna yönelik olarak organizmanın yapısına uygun bir ilaç tasarımı kullanılarak, potansiyel seçiciliği ve ilaca benzer özelliklerin geliştirilmesinde kullanılacak adayların belirlenme aşamasında; klinik çalışmalar öncesinde karakterizasyon testlerinden geçen tam uzunlukta inhibitörler üretilir ve seçiciliği optimize etmek için aday fragmanlar uygun kimyasal omurgalara dahil edilir. Forge’un bu alanda sahip olduğu en önemli avantajı, MBP’lerin optimizasyon hızını hızlandıran hedef enzimin aktif bölge metal iyonuna kesin bağlanma bölgesinin bilinmesidir.
MAGNET bu anti-enfektif geliştirme sürecinde ne kadar başarılı olduğunu; idrar yolu enfeksiyonlarına, solunum yolu enfeksiyonlarına veya cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlara neden olan bakterileri farklı şekilde hedefleyen farklı LpxC hedefleme kemotipleriyle kanıtlandığı için, farklı patojenler tarafından üretilen metalloenzim ortologları arasındaki yapısal farklılıklara karşı mükemmel bir hassasiyete sahip kurşun MBP’lerin hızlı bir şekilde keşfedilmesini sağlamıştır.
Forge öncü anti-enfektif programını, gram-negatif bakterilerde Lipid A biyosentezi için gerekli olan önemli bir Zn 2+ metalloenzim olan LpxC’ye odaklanarak oluşturmuştur. Dış bakteri zarının bir bileşeni olan Lipid A, gram negatif bakterilerinin büyümesi ve hayatta kalması için elzemdir ve lipid A biyosentezinin bozulması bakterisidal sonuçlar doğurur.
LpxC’nin güçlü ve klinik olarak faydalı inhibitörlerini geliştirmeye yönelik yapılmış eski çalışmalarda; yüksek plazma klirensine, zayıf PK’ye ve toksisiteye eğilimli bir MBP olan hidroksamik asidin çalışmalarda yoğun bir şekilde kullanılmasından dolayı başarılı olunamamıştır. Buna karşılık, Forge’da öncü bileşik olarak kullanılan LpxC bileşikleri, yapısal ve kimyasal olarak farklılaştırılmış ve in vivo olumsuz etkilere neden olmayan yeni MBP’lere dayanmaktadır. FG-LpxC lead’leri, her programın hedef göstergesinden sorumlu ana patojenlere (yani, UTI’ler) karşı etkilidir ve aktiviteleri; bağırsak mikrobiyomunda bulunan gram-pozitif bakterileri ve insan vücudunda bulunan diğer metalloproteinleri kapsamamaktadır.
Forge’un yüzlerce çağdaş klinik izolat üzerinde yaptığı değerlendirme, şirketin yeni hedef/mekanizma stratejisini doğrular niktelikte olup; önceden keşfedilmiş tek bir hedef bazlı direnç örneğinin bulunmadığını kanıtlamıştır.
Herdem Yeşil Anti-Enfektif Platform
FG-LpxC-UTI programına ek olarak, şirketin geliştirdiği bu boru hattı, Pseudomonas aeruginosa ve Neisseria gonorrhoeae enfeksiyonları için erken teşhis durumlarında kullanılmak üzere LpxC hedefleme bileşiklerinin yanı sıra metalloenzim 1-Deoksi-d-ksilüloz (DXP) redüktoizomerazını( DXR) 2-C-metil-D-eritritol 2,4-siklodifosfat sentaz (IspF), fosfo-2-dehidro-3-deoksiheptonat aldolaz (AroG), süksinil-diaminopimelat desüksinilaz (DapE), bakteriyel RNA polimeraz (RNAP) , treonil-tRNA sentetaz (ThrRS) ve SARS-CoV 14 (yapısal olmayan) (Nsp14) proteinlerini kullanılabilecek bileşikleri içerir.
Forge, geliştirdikleri bu sistem için kamu-özel sektör ortaklıkları da dahil olmak üzere küresel bir dış işbirliği ağı aracılığıyla geliştirmekte ve ilaçlara direnç gösteren mikroorganizmalarla mücadeleye yardımcı olmak için yeni anti-enfektif sınıfları keşfetmeye devam etmek için bu ağı genişletmeye devam ediyor.
Kaynak: nature.com
