Antikoagülan İlaca Karşı Patentli Moleküller
İspanya Ulusal Araştırma Konseyi (CSIC) Katalonya İleri Kimya Enstitüsü’nden (IQAC-CSIC) araştırmacılar tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada, en yaygın antikoagülan ilacın etkisini inhibe eden çeşitli moleküller keşfedildi ve sentezlendi. Bu ilaç trombüs riski olan hastaları tedavi etmek için oldukça kullanışlıdır ancak birçok durumda, bu hastalar cerrahi müdahalelerle karşılaştığında, kontrolsüz kanamayı önlemek için etkisini engellemek önemlidir. Bu moleküllerden ikisi, farelerle yapılan testlerde çok iyi sonuçlarla tasdiklenmiştir ki bu da olası ilaçları tasarlamak için ilk adım olabilir. Bu sonuçlar patentlenmiş ve The Journal of Medicinal Chemistry (ACS)’de yayımlanmıştır.
Çalışmanın kanıtı, araştırmacıların Dinamik Kombinatoryal Kimya (DCC) sistemlerini kullandıkları ve en yaygın kullanılan antikoagülan ilaç olan heparinin etkisini in vitro olarak inhibe eden basit bir molekül elde ettiği Angewandte Chemie International Edition dergisinde kısa sürede çokça atıf alan bir makale olarak 2018’de yayınlandı. Bu çalışmada Katalonya İleri Kimya Enstitüsü’nden Ignacio Alfonso liderliğindeki ekip, daha geniş bir tarama için aynı metodolojiyi kullandı ve bu onların ex vivo ve in vivo olarak farelerle test edilen daha büyük potansiyele sahip molekülleri keşfetmelerine yol açtı. Araştırmacı “Farelerle yapılan pıhtılaşma testleri gösteriyor ki optimize edilmiş moleküller heparin etkisini tersine çeviren ilaçlar olarak potansiyel kullanıma sahip güçlü panzehirlerdir.” diye açıklıyor.
Heparin klinikte genellikle, esas olarak bir antikoagülan olarak, aynı zamanda bir antiviral ve antikanser ajan olarak da kullanılmaktadır. Ayrıca, şu anda koronavirüs hastalarında ve hamilelerde meydana gelen pıhtılar üzerinde önleyici bir tedavi çeşidi olarak kullanıldığı için covid-19 salgını ile kullanımı daha da canlandırılmıştır. Alfonso, “En yaygın antikoagülan ilaçlardan biri olmasına rağmen, tehlikelerden arınmamaktadır ve etkili, çeşitli bir panzehir serisine sahip olmak önemlidir” diyor.
Araştırmacılar, “Kan pıhtısı riski bulunan hastalarda heparin muamelesi çok yaygındır, bununla birlikte, bazı durumlarda dikkate değer morarma ve hatta kontrolsüz kanamanın ortaya çıkmasına neden olan alerjik reaksiyonlar veya doz aşımı vardır.” diye belirtiyor. Alfanso, “Bu özellikle heparin tedavisi altındaki ve acil, beklenmedik ameliyata ihtiyaç duyan (örneğin şiddetli travma veya bir kardiyovasküler sorun sonrası) hastalarda kritik öneme sahiptir. Bu gibi durumlarda, aşırı kanamaya bağlı komplikasyonları önlemek için kan dolaşımında devridaim eden heparinin inhibisyonu kritik öneme sahiptir.” diye ekliyor.
Protamin sülfat şu anda heparin etkisini nötralize etmek için var olan panzehirdir, ancak yüksek moleküler ağırlıklı bir ilaçtır, bu nedenle dezavantajları olabilir. Şimdiye kadar, piyasada heparinin antikoagülan etkisini inhibe eden küçük bir molekül bulunmamaktadır. Alfonso, “Küçük moleküllere dayanan heparin panzehiri arayışı, bu anyonik polisakkaritin fizikokimyasal özellikleri nedeniyle zor olmaya devam ediyor” diyor.
Bu çalışmada, moleküllerin seçimi, tanımlanması ve belirli bir uygulama için hazırlanmasını tek bir işlemde birleştiren ve yeni fonksiyonel bileşiklerin gelişimini hızlandıran dinamik kombinatoryal kimyaya dayalı metodoloji tekrar kullanılmıştır. Sınırlı yapısal bilgiler ve heparin molekülünün heterojenliği, heparin molekülünü dinamik kombinatoryal kimyada model olarak iyi bir aday haline getirir, çünkü bu metodoloji hedef molekülün yapısı hakkında ayrıntılı bilgi gerektirmez.
“Bu araştırmadan elde edilen sonuçlar, bu metodolojinin başarısının altını çiziyor. Ek olarak, tarama sonuçları ve heparin inhibisyonu arasında, iyi aktiviteye sahip küçük bir molekül koleksiyonunun elde edildiği in vitro enzimatik analizlerle, mükemmel bir korelasyon bulunmuştur. Bu molekül serisinden ikisi 2018’de elde edilenlerden önemli ölçüde daha iyi in vitro aktiviteler gösterdi ve bu nedenle, mükemmel sonuçlar elde ederek in vivo olarak test edildi.” diyen araştırmacı Alfonso, “Bu çalışma, yaklaşımımızın kusursuz bir doğrulamasını temsil ediyor.” diye bitiriyor.
Bu nedenle geleneksel yaklaşımların başarılı olmasının çok zor bulunduğu gelecekteki ilaç gelişiminde, dinamik kombinatoryal kimya metodolojisi yeni kilometre taşları keşfetmek için çok güçlü bir araç olduğunu kanıtlamaktadır.
Kaynak: phys.org
