Yapısal Çalışmalar Koronavirüsün İnsan Hücresine Nasıl Bağlandığını Açıklıyor
Görsel: İnsan hücresi reseptörü ACE2 ile SARS-CoV-2’deki reseptör bağlanma bölgesinin (solda) ve SARS-CoV’daki reseptör bağlanma bölgesinin (sağda) etkileşimlerinin karşılaştırılması. SARS-CoV-2’nin bağlanma gücü yapısal olarak ifade edilmektedir.
Virüsün hücre reseptörü ile bağlanma bölgelerini inceleyen araştırmacılar, COVID-19 virüsünün doğrudan yarasalardan insanlara geçmiş olabileceğini düşünmektedirler.
SARS-CoV-2’nin bir insan hücresine bağlanışına ait yapısal görüntü, 2003 yılının nisan ayında gerçekleşen SARS salgınına sebep olan virüsten çok daha sıkı bir bağ yapabildiğini ortaya koymaktadır.
Elektron mikroskobunda koronavirüsü bir taç gibi gösteren spike proteinler, hücrenin reseptör bölgeleri ile ilk teması sağlayan proteinlerdir. SARS-CoV-2’de bu proteinler, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’ye (ACE2) bağlanmakta ve genetik materyalin aktarımı başlatılmaktadır.
İngiltere’nin ulusal sinkrotron tesisi olan Diamond Light Source’da yapısal biyoloji alanında çalışmalarını sürdüren David Aragão “Esasında bu durum, bir istila sürecini başlatan virüs ile insan hücresi arasındaki etkileşimin moleküler boyutlarda bir tablosudur,” açıklamasında bulunmuştur. Hatta “Virüsün insan hücresini kendi bencil amaçları uğruna kullanmadan önce baştan çıkarmak adına öpücük vermesi,” analojisi ile örneklendirmiştir.
Aşı ve anti-viral ilaç geliştiricileri için bu bağlanma bölgesi iyi bir hedeftir. Plazmon rezonans sonuçlarının SARS-CoV-2’deki reseptör bağlanma bölgelerinin insan hücrelerinde bulunan ACE2 ile olan temasında daha yüksek bağlanma oranları göstermesi ve sebebin de virüsün yapısında saklı olması Aragão için en dikkat çekici durumdur.
ABD, Minnesota Üniversitesi’nde araştırmalarını sürdüren ve SARS-CoV-2’yi orijinal SARS virüsü olan SARS-CoV ile karşılaştıran Fang Li “Yeni koronavirüs, insan reseptörü ile arasındaki bağı daha da güçlendirmek adına yeni stratejiler geliştirdi,” demiştir.
İki virüsün de bağlanma bölgeleri, çıkıntısı ile birlikte hafif içbükey bir yüzeyden oluşmaktadır. Bu yapı, insanlarda pençe şeklindeki bulunan ACE2 reseptörünün dış yüzeyine bağlanmaktadır. SARS-CoV-2, SARS-CoV’a kıyas ile daha büyük bir bağlanma bölgesi oluşturarak bağlandığı reseptöre daha çok noktada temas edebilmektedir.
Aktif Bölgeler
İnsan hücresi reseptörü ACE2 pozitif yüklü iki büyük amino asit içermektedir. Bu amino asitler ve yakınlarında bulunan diğer amino asitler virüsün bağlanabileceği aktif bölgelerdir.
Li “Aktif bölgeler düzgün bir bağlanma gerçekleştiremedikleri takdirde, bu iki önemli amino asit virüs ile olan birleşimde karmaşık fiziksel ve elektrostatik etkileşimler gösterirler. Uygun şekilde bağlandıkları anda virüs-reseptör etkileşimine önemli ölçüde enerji akışı gerçekleşecektir. SARS-CoV-2, insan hücresi reseptörü ACE2 üzerindeki iki bağlayıcı etkin bölgeye SARS-CoV’dan daha iyi bağlanmaktadır. SARS-CoV-2’nin reseptörü bağlayıcı proteinin bir bölgesi reseptöre yaklaşmakta ve daha kapsamlı etkileşimler oluşturmaktadır,” demiştir.
Çin, Tsinghua Üniversitesi’nden bir grup araştırmacı da aynı şekilde SARS-CoV-2 bağlanma bölgelerini ve ACE2 reseptörünü tanımlamışlardır. Çalışma, iki SARS virüsünün yapısı ve dizisindeki benzerliklerin, birbirleri ile yakından ilişkili olmasından dolayı değil, her ikisi de insan hücresi reseptörü ACE2’ye bağlanmak için benzer çözümler geliştirmesi ile yakınsak evrimden kaynaklandığını ileri sürmüştür.
Görsel: İki ayrı araştırma grubu, ACE2 ile kompleks hâlinde olan SARS-CoV-2 reseptör bağlanma bölgesinin kristal yapısını belirlemiştir. Minnesota Üniversitesi araştırma grubunun sonuçları (solda) ve Tsinghua Üniversitesi araştırma grubunun sonuçları (sağda).
Li, Tsinghua Üniversitesi’nde yapılan çalışmada özellikle altını çizerek “Bu tutarlılık, diğer araştırmacıların COVID-19’u tedavi etmek üzere yeni ilaçlar ve aşılar tasarlar iken bulgularımıza rahatlık ile güvenebilecekleri anlamına gelmektedir,” ifadesinde bulunmuştur.
Aragão “Tsinghua Üniversitesi’ndeki çalışma, SARS-CoV ve mevcut salgın arasındaki, viral eşlenme için virüsün insan hücresi ile etkileşimindeki ve enfekte sonrası ilk adımdaki temel farklılıkları ortaya çıkarması ile önemlidir. Örnek olarak SARS-CoV-2 reseptör bağlanma bölgelerinin monoklonal antikor nötralizasyonu ile hedeflenmesi muhtemel olarak enfeksiyonu durdurabilir ve eşlenmeyi önleyebilir.,” demiştir.
Li’nin grubu, özellikle SARS-CoV-2’nin bağlanış durumunu hedefleyen antikor ilaçları ve aşıları geliştirmek adına yapısal bilgileri kullanmayı planlamaktadır.
Kaynak Yarasa mı?
Şu ana dek bulunan SARS-CoV-2’a en benzer virüs, genetik dizisinin %96’sı ile benzerlik gösterdiği, Çin’de bir yarasada gözlemlenen RaTG13’tür. Li’nin grubu tarafından gerçekleştirilen bağlanma bölgesinin yapısal analizi, ACE2’ye de bağlanabileceğini ve insanları enfekte edebileceğini göstermektedir. Bu sebep ile grup, salgını başlatmak için virüsü yarasalardan insanlara taşıyan bir ara türün varlığının gerekmediğini öne sürmektedir.
Li “RaTG13, ACE2’ye SARS-CoV-2’den daha zor bağlanmasından ötürü insanlar üzerinde SARS-CoV-2 kadar etkili bir enfekte yaratamayacaktır. Koronavirüsler için düzgün bir reseptör bağı; viral aktivite, hastalık gücü ve konak bulma yeteneği için önemli belirleyicilerinden biridir,” olarak açıklamıştır.
Buna ek olarak, Chapel Hill, ABD’deki Kuzey Karolina Üniversitesi’nde koronavirüs araştırmacılarından Ralph Baric “RaTG13, SARS-CoV-2’den hayli farklıdır. Çapraz türlerde viral aktarım mekanizmasını belirlemek adına, muhtemelen SARS-CoV-2’ye daha yakın bir hayvan türüne ihtiyacımız vardır. Yapısal biyologlar, kanıtlanmamış sezgisel çıkarımlar yapabilmek adına bilimde özel bir yere sahiptirler. RaTG13 ACE2’ye bağlanabilir ancak bu başlangıç için sadece ilk adımdır,” nüktesi ile açıklamasına son vermiştir.
Makaleleri görüntülemek için “SARS-CoV-2’nin Reseptör Tanıyışındaki Yapısal Temel”, “ACE2 Reseptörüne Bağlanmış SARS-CoV-2 Spike Reseptör Bağlanma Bölgesinin Yapısı” buraya (ilki) ve buraya (ikincisi) tıklayın.
Kaynak: chemistryworld.com
